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【摘 要】 目的 探讨重型妊娠期肝内胆汁淤积症合并乙肝病毒感染对围生儿的影响 方法 用回顾性方法分析2012年7月2014年8月在我院住院治疗的196例重型妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）孕妇，其中有乙肝病毒感染（HBV）的34例为HBV+ICP组，无HBV感染的162例为单纯重型ICP组，比较两组ICP的病情、妊娠结局。结果HBV+ICP组的直接胆红素、总胆红素、ALT、AST、胆汁酸明显升高，但两组中仅直接胆红素的差异有统计学意义（p<0.05），两组的羊水III°污染、胎儿窘迫、新生儿窒息率比较，差异皆有统计学意义（p<0.05），两组的剖宫产率、产后出血、新生儿体重比较差异无统计学意义（p> 0.05）；结论 重型ICP合并HBV感染可加重围生儿的不良妊娠结局。
【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症 乙肝病毒 胎儿窘迫
The influence of severe disease of intrahepatic cholestasis during pregnancy with hepatitis B virus infection？on perinatal.Fengzhang，B fang. North sichuan medical college affiliated hospital of obstetrics and gynecology，nanchong，sichuan 637000，China.
【Abstract】 Objective Discussion the influence of severe disease of intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）with hepatitis B virus（HBV）infection？on perinatal. Methods Reviewed 196 cases of severe ICP pregnant women in July 2012 to August 2014 in our study，which 34 cases with hepatitis B infection was the HBV+ICP group，comparied with 162 cases as the isolated ICP group，the impact of hepatitis B Virus infection on the course、pregnancy outcome of ICP were studied.Results the levels of direct bilirubin、total bilirubin、ALT、AST and bile acid in the HBV+ICP group were significantly higher， but only the difference of the direct bilirubin was statistically significant（P<0.05）；The difference of amniotic fluid III ° pollution、fetal distress、neonatal asphyxia was statistically significant（P<0.05），while the difference of the cesarean section rate、postpartum hemorrhage and neonatal weight？ was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion Severe ICP with HBV infection may increase the adverse pregnancy outcomes on perinatal.
【Keywords】 Intrahepatic cholestasis of pregnancy；Hepatitis B virus； Fetal distress；
妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的疾病，孕产妇的主要症状是皮肤瘙痒、血胆汁酸升高及肝功能异常[1]。血胆汁酸超过40μmol/L被认为重型ICP，它和不良妊娠结局的增加有关，包括自发性早产、胎粪污染、死产和新生儿住院时间延长[2]。我国是乙型肝炎病毒（Hepatits b virus，HBV）感染的高发区，乙肝病毒表面抗原（HbsAg）阳性率达10%～15%[3]。在HbsAg阳性的孕妇中，新生儿感染率在美国低于15%，而在我国和日本却超过40%[4]。围生期的垂直传播是HBV感染的主要传播方式，HBV感染时年龄越小，成为慢性携带者的几率越高，发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌的可能性越大，因此围生期传播对慢性乙肝的控制具有重要意义，但目前仍无有效的方法阻断和预防围生期传播。ICP是HBV围生期传播的危险因素[5]，ICP合并HBV感染加重不良妊娠结局，如胎粪污染、胎儿窘迫、新生儿窒息率升高等，但这些报道皆没有考虑ICP本身的严重情况，因此，本文回顾性分析了我院196例重型ICP的病例资料，探讨HBV感染与重型ICP对ICP病情、围产儿结局的影响。
1 资料与方法
（1）一般资料：我院2012年7月～2014年8月收治重型ICP患者196例，其中合并HBV感染者的34例，平均年龄28.63±5.86岁，单纯重型ICP的孕妇共162 例，平均年龄28.53±5.30岁，两组年龄、孕产次差异无统计学意义。
（2）方法
1） ICP的诊断标准：①孕中晚期出现皮肤瘙痒、黄疸等不适；②血清胆汁酸水平>10μmol/L；③血门冬氨酸转氨酶（aspartic acid transaminase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）轻度至中度升高，为正常水平的2-10倍；④分娩后瘙痒症状消失，肝功能恢复正常；⑤排除其他疾病所导致的肝功异常及胆汁酸升高[6]。重型ICP的诊断：符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标：总胆 红 素（TBIL）≥ 21 mol /L；直 接 胆 红 素（DBIL） ≥ 6 mol /L；ALT≥250 U /L；AST≥ 250 U /L；血清胆汁酸≥40μmol/L[7]。 2）乙肝病毒感染的诊断标准：①血清HBsAg阳性；②血清HBV-DNA阳性；③血清抗-HBcIgM阳性；④ 肝内HBcAg和/或HBsAg阳性，或HBV-DNA阳性；符合以上任何一项阳性者[8]。
3）胎儿窘迫诊断标准：羊水II ～III °污染；宫缩间歇期听诊2次以上，胎心率>160次/分或<110次/分（重度胎心异常为<100次/分或>180次/分）；胎儿电子监测出现NST基线率异常，变异减少或消失，无反应，晚期减速，频发变异减速；胎动<3次/时或较原来的胎动次数增加或减少1/2，经处理仍不能恢复符合以上任何一项即诊断为胎儿窘迫。
4）新生儿窒息根据新生儿Apgar评分，Apgar评8～10分为正常，4～7分为轻度窒息，0～3分为重度窒息。
5）临床流程 所有入住我院的孕妇，询问病史后，需进行静脉血采集检测输血免疫、肝功、总胆汁酸等水平，行胎心监护及B超检查评估胎儿情况。一旦确诊重型ICP，若足月，则终止妊娠，若未足月，特别是孕周未达34周者，积极行保胎治疗，延长孕周，治疗过程中每1-3天行NST监测胎儿情况，每3天复查肝功，适时评估病情，综合各方面因素，终止妊娠，分娩方式以剖宫产为主。孕妇产后行保肝降酶等治疗，于产后2-3天复查肝功，仍有异常者于产后2周复查。
（3）统计学方法：采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，对计量资料用 表示，两组间比较用T检验，计数资料比较用X2检验，以P<0.05表示结果具有统计学意义。
2 结果
（1）重型ICP合并HBV感染对瘙痒发作时间及血生化指标的影响
HBV+ICP组的瘙痒发作时间早于ICP组，但两者差异无统计学意义（P>0.05），而总胆红素、直接胆红素、ALT、AST及血胆汁酸明显高于ICP组，仅直接胆红素的差异有统计学意义（P<0.05），结果见表1。
（2）重型ICP合并HBV感染对妊娠结局及围生儿的影响
HBV+ICP组中羊水III°污染18例，胎儿窘迫7例，新生儿窒息（Apgar评分<7分）6例，与ICP组比较，差异有统计学意义（p<0.05）；同时该组中早产14例，产后出血6例，剖宫产32例，与ICP组比较，差异无统计学意义（p>0.05）；HBV+ICP组的新生儿体重低于ICP组，但差异仍无统计学差异，详见表2。
3 讨论
ICP是妊娠期特发的一种肝脏疾病，ICP的临床特点是孕妇无皮疹的瘙痒、肝功能障碍及血胆汁酸升高，这些异常在分娩后能快速好转[9]。HBV是一种嗜肝细胞病毒，感染HBV的患者，即使临床上无明显消化道症状，肝功能正常，其肝细胞仍存在一定程度的灶性炎症、非特异炎性反应及纤维化改变，患者胆小管壁上的肝细胞坏死及肝细胞炎性肿胀导致胆汁反流入血窦，从而出现胆汁淤积，这种病理为ICP的发病及发展提供了有利环境。本研究发现，重型ICP患者皆存在异常肝功能，即ALT、AST、胆汁酸及胆红素皆明显升高，与合并HBV感染与否无关系。近年有文献报道，母体空腹血胆汁酸低于40μmol/L ，不良妊娠结局不会增加[10]，但瑞士大规模ICP病例研究发现：母体血胆汁酸超过40μmol/L，妊娠并发症如自发性早产、羊水粪然、足月死胎的发生率增加，且超过40μmol/L的血胆汁酸每增加1μmol/L，不良妊娠结局将增加1-2%[11]。母体高胆汁酸水平损害了胎盘结构，使胎盘血容量下降，且高血胆汁酸及胆红素具有细胞毒性，可影响胎儿心脏功能，导致心律失常，引起猝死[12]；而HBV感染胎盘多发生于妊娠晚期，受累的胎盘易发生绒毛膜血管病变：内皮细胞肿胀、管腔狭窄、基底膜出现纤维素样坏死，胎盘的病变易引起宫内窘迫及胎儿缺氧窒息[13]。本研究发现合并HBV感染组的羊水污染、胎儿窘迫及新生儿窒息率升高，差异具有统计学意义，且新生儿体重低于对照组，虽差异无统计学意义，但也说明胎儿的生长受到一定程度的影响，由此说明，重型ICP合并HBV感染虽不额外加重孕妇病情，但恶化胎儿的生长环境，导致不良妊娠结局增加。故有学者提出将ICP合并HBV感染的妊娠作为高危妊娠[3]。但我们研究样本量有限，重型ICP是否加重HBV的母婴传播率等问题，在本研究中尚不能探知。
重型ICP对母儿存在严重影响，合并HBV感染导致不良妊娠结局，这些在临床上需要我们积极干预，严密监护胎儿情况，放宽手术指征，产后积极防治新生儿窒息和HBV感染的不良后果。
参考文献
[1] Tribe RM ， Dann AT ， Kenyon AP et al. Longitudinal profiles of 15 serum bile acids in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy . Am J Gastroenterol 2010 ； 105 ： 585 – 95 .
[2] Geenes V， Chappell LC， Seed PT et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes： a prospective population-based case control study .Hepatology. 2014 Apr；59（4）：1482-91.
[3.] Li-Zhang Chen， Wen-Qi Zhou， Shu-Shan Zhao etal A nested case-control study of maternal-neonatal transmission of hepatitis B virus in a Chinese population.World J Gastroenterol2011 August 21； 17（31）： 3640-3644 [4] Chen CC， Yen CH， Wu WY et al Epidemiology of hepatitis B virus infection among young adults in Taiwan， China after public vaccination program. Chin Med J（Engl）2007； 120： 1155-1158.
[5] 刘智翌，李夏雨，颜雪梅，陈立章 应用巢式病例对照探讨HBV围生期传播的影响因素 中南大学学报（医学版） 2007，32（3）
[6] 谢幸，苟文丽主编.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013： 74 -75.
[7] 陈秋晴 张庆华 熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效分析 中国妇幼保健 第29卷 462-464.
[8] 中华医学会第10次全国病毒性肝炎乙肝病学术会议.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（ 1） ： 56
[9] Rook M，Vargas J，Caughey A，et al（2012）Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort. PLoS One 7： e28343.
[10] Victoria Geenes， Catherine Williamson Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2009 May 7； 15（17）： 2049-2066.
[11] Glantz A， Marschall HU， Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy： Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004； 40：467-474
[12] Williamson C， Gorelik J， Eaton BM et al The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function： a proposed mechanism for intra-uterine fetal death in obstetric cholestasis.Clin Sci （Lond） 2001；100：363-369.
[13] 袁鹤，陈炳香.妊娠合并乙型肝炎病毒感染对母婴的影响[J]. 现代医药卫生，2004，20（ 15） ：1454～1455。
作者简介：张凤 性别：女，出生年月：1985-11-05 籍贯：四川南充，学历：硕士研究生 职称：初级 （川北医学院附属医院妇产科），主要研究方向：妇产科学。
△：通讯作者
【关键词】 妊娠期肝内胆汁淤积症 乙肝病毒 胎儿窘迫
The influence of severe disease of intrahepatic cholestasis during pregnancy with hepatitis B virus infection？on perinatal.Fengzhang，B fang. North sichuan medical college affiliated hospital of obstetrics and gynecology，nanchong，sichuan 637000，China.
【Abstract】 Objective Discussion the influence of severe disease of intrahepatic cholestasis during pregnancy（ICP）with hepatitis B virus（HBV）infection？on perinatal. Methods Reviewed 196 cases of severe ICP pregnant women in July 2012 to August 2014 in our study，which 34 cases with hepatitis B infection was the HBV+ICP group，comparied with 162 cases as the isolated ICP group，the impact of hepatitis B Virus infection on the course、pregnancy outcome of ICP were studied.Results the levels of direct bilirubin、total bilirubin、ALT、AST and bile acid in the HBV+ICP group were significantly higher， but only the difference of the direct bilirubin was statistically significant（P<0.05）；The difference of amniotic fluid III ° pollution、fetal distress、neonatal asphyxia was statistically significant（P<0.05），while the difference of the cesarean section rate、postpartum hemorrhage and neonatal weight？ was no statistically significant（P>0.05）.Conclusion Severe ICP with HBV infection may increase the adverse pregnancy outcomes on perinatal.
【Keywords】 Intrahepatic cholestasis of pregnancy；Hepatitis B virus； Fetal distress；
妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期特有的疾病，孕产妇的主要症状是皮肤瘙痒、血胆汁酸升高及肝功能异常[1]。血胆汁酸超过40μmol/L被认为重型ICP，它和不良妊娠结局的增加有关，包括自发性早产、胎粪污染、死产和新生儿住院时间延长[2]。我国是乙型肝炎病毒（Hepatits b virus，HBV）感染的高发区，乙肝病毒表面抗原（HbsAg）阳性率达10%～15%[3]。在HbsAg阳性的孕妇中，新生儿感染率在美国低于15%，而在我国和日本却超过40%[4]。围生期的垂直传播是HBV感染的主要传播方式，HBV感染时年龄越小，成为慢性携带者的几率越高，发展为肝纤维化、肝硬化、肝癌的可能性越大，因此围生期传播对慢性乙肝的控制具有重要意义，但目前仍无有效的方法阻断和预防围生期传播。ICP是HBV围生期传播的危险因素[5]，ICP合并HBV感染加重不良妊娠结局，如胎粪污染、胎儿窘迫、新生儿窒息率升高等，但这些报道皆没有考虑ICP本身的严重情况，因此，本文回顾性分析了我院196例重型ICP的病例资料，探讨HBV感染与重型ICP对ICP病情、围产儿结局的影响。
1 资料与方法
（1）一般资料：我院2012年7月～2014年8月收治重型ICP患者196例，其中合并HBV感染者的34例，平均年龄28.63±5.86岁，单纯重型ICP的孕妇共162 例，平均年龄28.53±5.30岁，两组年龄、孕产次差异无统计学意义。
（2）方法
1） ICP的诊断标准：①孕中晚期出现皮肤瘙痒、黄疸等不适；②血清胆汁酸水平>10μmol/L；③血门冬氨酸转氨酶（aspartic acid transaminase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase，ALT）轻度至中度升高，为正常水平的2-10倍；④分娩后瘙痒症状消失，肝功能恢复正常；⑤排除其他疾病所导致的肝功异常及胆汁酸升高[6]。重型ICP的诊断：符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标：总胆 红 素（TBIL）≥ 21 mol /L；直 接 胆 红 素（DBIL） ≥ 6 mol /L；ALT≥250 U /L；AST≥ 250 U /L；血清胆汁酸≥40μmol/L[7]。 2）乙肝病毒感染的诊断标准：①血清HBsAg阳性；②血清HBV-DNA阳性；③血清抗-HBcIgM阳性；④ 肝内HBcAg和/或HBsAg阳性，或HBV-DNA阳性；符合以上任何一项阳性者[8]。
3）胎儿窘迫诊断标准：羊水II ～III °污染；宫缩间歇期听诊2次以上，胎心率>160次/分或<110次/分（重度胎心异常为<100次/分或>180次/分）；胎儿电子监测出现NST基线率异常，变异减少或消失，无反应，晚期减速，频发变异减速；胎动<3次/时或较原来的胎动次数增加或减少1/2，经处理仍不能恢复符合以上任何一项即诊断为胎儿窘迫。
4）新生儿窒息根据新生儿Apgar评分，Apgar评8～10分为正常，4～7分为轻度窒息，0～3分为重度窒息。
5）临床流程 所有入住我院的孕妇，询问病史后，需进行静脉血采集检测输血免疫、肝功、总胆汁酸等水平，行胎心监护及B超检查评估胎儿情况。一旦确诊重型ICP，若足月，则终止妊娠，若未足月，特别是孕周未达34周者，积极行保胎治疗，延长孕周，治疗过程中每1-3天行NST监测胎儿情况，每3天复查肝功，适时评估病情，综合各方面因素，终止妊娠，分娩方式以剖宫产为主。孕妇产后行保肝降酶等治疗，于产后2-3天复查肝功，仍有异常者于产后2周复查。
（3）统计学方法：采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，对计量资料用 表示，两组间比较用T检验，计数资料比较用X2检验，以P<0.05表示结果具有统计学意义。
2 结果
（1）重型ICP合并HBV感染对瘙痒发作时间及血生化指标的影响
HBV+ICP组的瘙痒发作时间早于ICP组，但两者差异无统计学意义（P>0.05），而总胆红素、直接胆红素、ALT、AST及血胆汁酸明显高于ICP组，仅直接胆红素的差异有统计学意义（P<0.05），结果见表1。
（2）重型ICP合并HBV感染对妊娠结局及围生儿的影响
HBV+ICP组中羊水III°污染18例，胎儿窘迫7例，新生儿窒息（Apgar评分<7分）6例，与ICP组比较，差异有统计学意义（p<0.05）；同时该组中早产14例，产后出血6例，剖宫产32例，与ICP组比较，差异无统计学意义（p>0.05）；HBV+ICP组的新生儿体重低于ICP组，但差异仍无统计学差异，详见表2。
3 讨论
ICP是妊娠期特发的一种肝脏疾病，ICP的临床特点是孕妇无皮疹的瘙痒、肝功能障碍及血胆汁酸升高，这些异常在分娩后能快速好转[9]。HBV是一种嗜肝细胞病毒，感染HBV的患者，即使临床上无明显消化道症状，肝功能正常，其肝细胞仍存在一定程度的灶性炎症、非特异炎性反应及纤维化改变，患者胆小管壁上的肝细胞坏死及肝细胞炎性肿胀导致胆汁反流入血窦，从而出现胆汁淤积，这种病理为ICP的发病及发展提供了有利环境。本研究发现，重型ICP患者皆存在异常肝功能，即ALT、AST、胆汁酸及胆红素皆明显升高，与合并HBV感染与否无关系。近年有文献报道，母体空腹血胆汁酸低于40μmol/L ，不良妊娠结局不会增加[10]，但瑞士大规模ICP病例研究发现：母体血胆汁酸超过40μmol/L，妊娠并发症如自发性早产、羊水粪然、足月死胎的发生率增加，且超过40μmol/L的血胆汁酸每增加1μmol/L，不良妊娠结局将增加1-2%[11]。母体高胆汁酸水平损害了胎盘结构，使胎盘血容量下降，且高血胆汁酸及胆红素具有细胞毒性，可影响胎儿心脏功能，导致心律失常，引起猝死[12]；而HBV感染胎盘多发生于妊娠晚期，受累的胎盘易发生绒毛膜血管病变：内皮细胞肿胀、管腔狭窄、基底膜出现纤维素样坏死，胎盘的病变易引起宫内窘迫及胎儿缺氧窒息[13]。本研究发现合并HBV感染组的羊水污染、胎儿窘迫及新生儿窒息率升高，差异具有统计学意义，且新生儿体重低于对照组，虽差异无统计学意义，但也说明胎儿的生长受到一定程度的影响，由此说明，重型ICP合并HBV感染虽不额外加重孕妇病情，但恶化胎儿的生长环境，导致不良妊娠结局增加。故有学者提出将ICP合并HBV感染的妊娠作为高危妊娠[3]。但我们研究样本量有限，重型ICP是否加重HBV的母婴传播率等问题，在本研究中尚不能探知。
重型ICP对母儿存在严重影响，合并HBV感染导致不良妊娠结局，这些在临床上需要我们积极干预，严密监护胎儿情况，放宽手术指征，产后积极防治新生儿窒息和HBV感染的不良后果。
参考文献
[1] Tribe RM ， Dann AT ， Kenyon AP et al. Longitudinal profiles of 15 serum bile acids in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy . Am J Gastroenterol 2010 ； 105 ： 585 – 95 .
[2] Geenes V， Chappell LC， Seed PT et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes： a prospective population-based case control study .Hepatology. 2014 Apr；59（4）：1482-91.
[3.] Li-Zhang Chen， Wen-Qi Zhou， Shu-Shan Zhao etal A nested case-control study of maternal-neonatal transmission of hepatitis B virus in a Chinese population.World J Gastroenterol2011 August 21； 17（31）： 3640-3644 [4] Chen CC， Yen CH， Wu WY et al Epidemiology of hepatitis B virus infection among young adults in Taiwan， China after public vaccination program. Chin Med J（Engl）2007； 120： 1155-1158.
[5] 刘智翌，李夏雨，颜雪梅，陈立章 应用巢式病例对照探讨HBV围生期传播的影响因素 中南大学学报（医学版） 2007，32（3）
[6] 谢幸，苟文丽主编.妇产科学[M].第8版.北京：人民卫生出版社，2013： 74 -75.
[7] 陈秋晴 张庆华 熊去氧胆酸联合S-腺苷蛋氨酸治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效分析 中国妇幼保健 第29卷 462-464.
[8] 中华医学会第10次全国病毒性肝炎乙肝病学术会议.病毒性肝炎防治方案[J].中华传染病杂志，2001，19（ 1） ： 56
[9] Rook M，Vargas J，Caughey A，et al（2012）Fetal outcomes in pregnancies complicated by intrahepatic cholestasis of pregnancy in a Northern California cohort. PLoS One 7： e28343.
[10] Victoria Geenes， Catherine Williamson Intrahepatic cholestasis of pregnancy. World J Gastroenterol 2009 May 7； 15（17）： 2049-2066.
[11] Glantz A， Marschall HU， Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy： Relationships between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology 2004； 40：467-474
[12] Williamson C， Gorelik J， Eaton BM et al The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function： a proposed mechanism for intra-uterine fetal death in obstetric cholestasis.Clin Sci （Lond） 2001；100：363-369.
[13] 袁鹤，陈炳香.妊娠合并乙型肝炎病毒感染对母婴的影响[J]. 现代医药卫生，2004，20（ 15） ：1454～1455。
作者简介：张凤 性别：女，出生年月：1985-11-05 籍贯：四川南充，学历：硕士研究生 职称：初级 （川北医学院附属医院妇产科），主要研究方向：妇产科学。
△：通讯作者