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【摘 要】 红斑肢痛症是一种少见的阵发性血管扩张性疾病，可发生于任何年龄。研究证实SCN9A基因突变为原发性红斑肢痛症的致病基因。红斑肢痛症易被误诊为皮炎、周围神经病、痛风等，需提高对本病的认识，及时采取有效的治疗措施，才能提高患者的生活质量。
【关键词】 红斑肢痛症erythromelalgia SCN9A 基因突变 gene mutation
【中图分类号】 R747.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）09-0337-02
红斑肢痛症（erythromelalgia，EM）是一种少见的阵发性血管扩张性疾病，发病率约为0.25/100 000～1.3/100 000[1]，可发生于任何年龄，主要表现为肢端红斑，皮肤阵发性温度升高、肿胀，并产生剧烈烧灼性疼痛，尤以下肢、足底为著，热刺激或运动可以诱发或加重症状，抬高患肢或遇冷后症状可以部分缓解或减轻。Davis等[2]对168例红斑肢痛症患者进行的一项回顾性研究中，脚受累148例（约占88.1%），手受累42例（约占25.6%），仅有1例耳朵受累。红斑肢痛症（EM）在马来西亚和北美曾有过流行性发病，我国南方在1954-1987年曾有过5次流行性发病。
1 EM的分类
红斑肢痛症由Weir Mitchell于1878年首先描述，英文源于3个希腊词语：erythros（红色）、melos（肢端）和algos（疼痛），概括了肢端红、肿及烧灼样疼痛等主要症状。1938年Smith和Allen引入了红热肢痛症（erythermalgia）的概念，现在两个名称相互混用。1964年 Babb等将EM分为原发性（PEM）和继发性（SEM）。1994年Drenth和Michiels[3]建议临床上将红斑肢痛症分为三类：原发性、继发性和血小板增多症相关性。原发性红斑肢痛症（PEM）多在儿童或青少年时期发病，部分病例有家庭史，不伴有其他基础疾病，受累部位多为双侧对称，常常进行性恶化。继发性红斑肢痛症（SEM）主要在成人期发病，多继发于骨髓增殖性疾病如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病以及系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、糖尿病、肾病、周围性神经病，也可见继发于血管炎、高血压病、类风湿关节炎（RA）、脊髓疾病、多发性硬化、服用钙离子通道阻滞剂以及甲状腺功能减退等[4]，受累部位多不对称，一些药物（钙离子拮抗剂如硝苯地平片、盐酸维拉帕米片、盐酸尼卡地平片以及甲磺酸和溴隐亭）引起的继发性红斑肢痛症停药后可以痊愈[5]。血小板增多症相关性红斑肢痛症以往多归于继发性红斑肢痛症，但近年被归为一种独立的类型，此型发病部位多为单侧或不对称，脚趾、前脚掌和指尖易受累，血小板计数超过400×109/L，阿司匹林治疗有良效[6，7]。
2 PEM的致病基因
原发性红斑肢痛症（PEM）是一种常染色体遗传性疾病，有家庭遗传倾向， 2001年Drenth等[8]对1例原发性红斑肢痛症大家系进行全基因扫描和连锁分析后将本病的致病基因定位于2号染色体长臂（2q31-32）约7.94cM的区间内，2003年国内杨勇等[9]对1例原发性红斑肢痛症的家系和1例散发性病例进行连锁分析，证实原发性红斑肢痛症的致病基因与1q相连锁，进一步连锁分析将致病基因定位区域缩小至5.98cM范围内，对该家系患者和散发病例进行SCN9A基因突变检测，结果均在第15号外显子发现杂合错义突变，分别为T2573A和T2543C，在国际上首次证明位于2q24.3的SCN9A基因突变为PEM的致病基因。SCN9A基因编码电压门控钠离子通道蛋白Nav1.7α亚单位，Nav1.7α亚单位与中枢神经、周围神经、骨骼肌和心肌的其他电压门控通道亚单位包括Nav1.1-Nav1.6及Nav1.8在结构和功能上较为相似，1995年由Klugbauer等[10]发现，这种蛋白选择性地表达于交感神经和感觉神经节，与痛觉传导有关[11]。2005年Michiels等[11]对其收集的1个原发性红斑肢痛症家系进行SCN9A基因突变检测，发现该家系患者中存在SCN9A基因的S241T致病突变。2005年Dib-Hagj等[12]对1例美国原发性红斑肢痛症家系进行突变分析，结果在SCN9A基因第23号外显子处发现杂合错义突变T4393G。2008年林志淼等[13]對5例原发性红斑肢痛症患者进行SCN9A基因突变检测，分别发现SCN9A基因4个新的突变位点L823R、Q10R、V872G、S211P和1个已报道过的突变I848T。2011年张龙等[14]对原发性红斑肢痛症一家系进行SCN9A基因突变分析，发现SCN9A基因9号外显子存在c.1185C→G杂合突变，引起N395K氨基酸改变。SCN9A基因突变除发现可以引起原发性红斑肢痛症（PEM）外，还可以引起阵发性剧痛症和先天性无痛症[15]。
3 EM的诊断
红斑肢痛症（EM）的诊断主要依据典型的临床表现，如无任何并发症，实验室检查及器械检查常无阳性发现。Drenth等[3]提议将下述七条作为原发性红斑肢痛症（PEM）的参考诊断标准：①症状出现在两侧对称的部位如手、足或小腿，范围较大，发病期间受累部位间歇性烧灼痛，发红、充血，局部温度升高。②站立、运动或暴露于热环境中可诱发或加重症状，休息、抬高受累肢端或暴露于较冷的环境中可减轻症状。③病理机制不清，无有效的治疗方法。④发病于儿童或青春期。⑤足趾受累或手足发绀现象少见。⑥有明显的遗传倾向。⑦组织病理缺乏特异性发现。继发性红斑肢痛症（SEM）临床表现与原发性红斑肢痛症（PEM）有相似之处，但SEM对治疗反应较好[16]。小剂量或单一剂量阿司匹林能够特异快速地减轻或消除血小板增多性红斑肢痛症的疼痛症状，可作为特征性辅助诊断[17]。
4 EM的治疗 [13] 林志淼，李岩，张黎黎，等. 5例原发性红斑肢痛症患者SCN9A基因突变检测[J]. 临床皮肤科杂志，2008，37（8）：506-508.
[14] 张龙，王文慧，董国祥，等. 原发性红斑肢痛症SCN9A基因突变研究[J]. 中国普外基础与临床杂志，2011，18（3）：267-270.
[15] Estacion M， Dib-Hajj S D， Benke PJ， et al. Nav1.7 gain-of-function mutations as a continuum：A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders [J]. J Neurosci，2008，28（43）：11079-11088.
[16] Drenth JP， Michiels JJ， Van Joost T， et al. Secondary erythermalgia associated with an autoiummune disorder of undetermined significance[J]. Dermatology，1995，190（3）：232 – 234.
[17] 王維治主编. 神经病学. 北京：人民卫生出版社，2006. 1530-1532.
[18] Nathan A，Rose JB， Guite JW， et al. Primary erythromelalgia in a child responding to intravenous lidocaine and oral mexiletine treatment[J]. Pediatrics，2005，115（4）：e504-e507.
[19] 王冠羽，郑宝森. 腰交感神经阻滞治疗红斑肢痛症[J]. 中国疼痛医学杂志，2011，17（1）：63-64.
[20] Yeomans DC， Levinson SR， Peters MC， et al. Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpes vector-mediated knockdown of Na（v）1.7 sodium channels inprimary afferents. Hum Gene Ther 2005；16（2）：271-277.
【关键词】 红斑肢痛症erythromelalgia SCN9A 基因突变 gene mutation
【中图分类号】 R747.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-8801（2014）09-0337-02
红斑肢痛症（erythromelalgia，EM）是一种少见的阵发性血管扩张性疾病，发病率约为0.25/100 000～1.3/100 000[1]，可发生于任何年龄，主要表现为肢端红斑，皮肤阵发性温度升高、肿胀，并产生剧烈烧灼性疼痛，尤以下肢、足底为著，热刺激或运动可以诱发或加重症状，抬高患肢或遇冷后症状可以部分缓解或减轻。Davis等[2]对168例红斑肢痛症患者进行的一项回顾性研究中，脚受累148例（约占88.1%），手受累42例（约占25.6%），仅有1例耳朵受累。红斑肢痛症（EM）在马来西亚和北美曾有过流行性发病，我国南方在1954-1987年曾有过5次流行性发病。
1 EM的分类
红斑肢痛症由Weir Mitchell于1878年首先描述，英文源于3个希腊词语：erythros（红色）、melos（肢端）和algos（疼痛），概括了肢端红、肿及烧灼样疼痛等主要症状。1938年Smith和Allen引入了红热肢痛症（erythermalgia）的概念，现在两个名称相互混用。1964年 Babb等将EM分为原发性（PEM）和继发性（SEM）。1994年Drenth和Michiels[3]建议临床上将红斑肢痛症分为三类：原发性、继发性和血小板增多症相关性。原发性红斑肢痛症（PEM）多在儿童或青少年时期发病，部分病例有家庭史，不伴有其他基础疾病，受累部位多为双侧对称，常常进行性恶化。继发性红斑肢痛症（SEM）主要在成人期发病，多继发于骨髓增殖性疾病如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、白血病以及系统性红斑狼疮（SLE）、强直性脊柱炎（AS）、糖尿病、肾病、周围性神经病，也可见继发于血管炎、高血压病、类风湿关节炎（RA）、脊髓疾病、多发性硬化、服用钙离子通道阻滞剂以及甲状腺功能减退等[4]，受累部位多不对称，一些药物（钙离子拮抗剂如硝苯地平片、盐酸维拉帕米片、盐酸尼卡地平片以及甲磺酸和溴隐亭）引起的继发性红斑肢痛症停药后可以痊愈[5]。血小板增多症相关性红斑肢痛症以往多归于继发性红斑肢痛症，但近年被归为一种独立的类型，此型发病部位多为单侧或不对称，脚趾、前脚掌和指尖易受累，血小板计数超过400×109/L，阿司匹林治疗有良效[6，7]。
2 PEM的致病基因
原发性红斑肢痛症（PEM）是一种常染色体遗传性疾病，有家庭遗传倾向， 2001年Drenth等[8]对1例原发性红斑肢痛症大家系进行全基因扫描和连锁分析后将本病的致病基因定位于2号染色体长臂（2q31-32）约7.94cM的区间内，2003年国内杨勇等[9]对1例原发性红斑肢痛症的家系和1例散发性病例进行连锁分析，证实原发性红斑肢痛症的致病基因与1q相连锁，进一步连锁分析将致病基因定位区域缩小至5.98cM范围内，对该家系患者和散发病例进行SCN9A基因突变检测，结果均在第15号外显子发现杂合错义突变，分别为T2573A和T2543C，在国际上首次证明位于2q24.3的SCN9A基因突变为PEM的致病基因。SCN9A基因编码电压门控钠离子通道蛋白Nav1.7α亚单位，Nav1.7α亚单位与中枢神经、周围神经、骨骼肌和心肌的其他电压门控通道亚单位包括Nav1.1-Nav1.6及Nav1.8在结构和功能上较为相似，1995年由Klugbauer等[10]发现，这种蛋白选择性地表达于交感神经和感觉神经节，与痛觉传导有关[11]。2005年Michiels等[11]对其收集的1个原发性红斑肢痛症家系进行SCN9A基因突变检测，发现该家系患者中存在SCN9A基因的S241T致病突变。2005年Dib-Hagj等[12]对1例美国原发性红斑肢痛症家系进行突变分析，结果在SCN9A基因第23号外显子处发现杂合错义突变T4393G。2008年林志淼等[13]對5例原发性红斑肢痛症患者进行SCN9A基因突变检测，分别发现SCN9A基因4个新的突变位点L823R、Q10R、V872G、S211P和1个已报道过的突变I848T。2011年张龙等[14]对原发性红斑肢痛症一家系进行SCN9A基因突变分析，发现SCN9A基因9号外显子存在c.1185C→G杂合突变，引起N395K氨基酸改变。SCN9A基因突变除发现可以引起原发性红斑肢痛症（PEM）外，还可以引起阵发性剧痛症和先天性无痛症[15]。
3 EM的诊断
红斑肢痛症（EM）的诊断主要依据典型的临床表现，如无任何并发症，实验室检查及器械检查常无阳性发现。Drenth等[3]提议将下述七条作为原发性红斑肢痛症（PEM）的参考诊断标准：①症状出现在两侧对称的部位如手、足或小腿，范围较大，发病期间受累部位间歇性烧灼痛，发红、充血，局部温度升高。②站立、运动或暴露于热环境中可诱发或加重症状，休息、抬高受累肢端或暴露于较冷的环境中可减轻症状。③病理机制不清，无有效的治疗方法。④发病于儿童或青春期。⑤足趾受累或手足发绀现象少见。⑥有明显的遗传倾向。⑦组织病理缺乏特异性发现。继发性红斑肢痛症（SEM）临床表现与原发性红斑肢痛症（PEM）有相似之处，但SEM对治疗反应较好[16]。小剂量或单一剂量阿司匹林能够特异快速地减轻或消除血小板增多性红斑肢痛症的疼痛症状，可作为特征性辅助诊断[17]。
4 EM的治疗 [13] 林志淼，李岩，张黎黎，等. 5例原发性红斑肢痛症患者SCN9A基因突变检测[J]. 临床皮肤科杂志，2008，37（8）：506-508.
[14] 张龙，王文慧，董国祥，等. 原发性红斑肢痛症SCN9A基因突变研究[J]. 中国普外基础与临床杂志，2011，18（3）：267-270.
[15] Estacion M， Dib-Hajj S D， Benke PJ， et al. Nav1.7 gain-of-function mutations as a continuum：A1632E displays physiological changes associated with erythromelalgia and paroxysmal extreme pain disorder mutations and produces symptoms of both disorders [J]. J Neurosci，2008，28（43）：11079-11088.
[16] Drenth JP， Michiels JJ， Van Joost T， et al. Secondary erythermalgia associated with an autoiummune disorder of undetermined significance[J]. Dermatology，1995，190（3）：232 – 234.
[17] 王維治主编. 神经病学. 北京：人民卫生出版社，2006. 1530-1532.
[18] Nathan A，Rose JB， Guite JW， et al. Primary erythromelalgia in a child responding to intravenous lidocaine and oral mexiletine treatment[J]. Pediatrics，2005，115（4）：e504-e507.
[19] 王冠羽，郑宝森. 腰交感神经阻滞治疗红斑肢痛症[J]. 中国疼痛医学杂志，2011，17（1）：63-64.
[20] Yeomans DC， Levinson SR， Peters MC， et al. Decrease in inflammatory hyperalgesia by herpes vector-mediated knockdown of Na（v）1.7 sodium channels inprimary afferents. Hum Gene Ther 2005；16（2）：271-277.