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摘 要：以四氢呋喃和乙酰氯为起始原料，以无水氯化锌做催化剂，经开环、酯化反应得到纯度98%以上的4-氯丁醇乙酸酯，目标化合物的结构经1HNMR、IR和GC-MS确认。考察了不同的催化剂、料比、温度及时间对反应的影响，并讨论了无水氯化锌催化开环酯化反应的机理。
关键词：四氢呋喃；酯化反应；4-氯丁醇乙酸酯；催化；合成
Scheme 1 4-氯丁醇乙酸酯的合成路线
4-氯丁醇乙酸酯做为一种重要的精细化工原料，常被应用于医药及液晶中间体的合成[1-2]。文献调研发现，4-氯丁醇乙酸酯的合成方法较多，主要有如下几种：（1）以四氢呋喃为起始原料，经碘[3]、六水硝酸镧[4]或五水硝酸铋[5]催化合成目标化合物，由于所用催化剂价格较高，尽管合成收率均在90%以上，但合成成本仍然较高；（2）以四氢呋喃为起始原料，经二氯亚砜超低温催化合成目标化合物[6]，合成收率偏低，仅为47%，该合成路线合成成本较高；（4）还有文献报道[7]以1，4-二氯丁烷为起始原料，在四乙基氯化铵的催化下，与醋酸钾反应生成目标化合物，但由于碳酸钾的碱性较强，会有较多的1，4-二氯丁烷的消去副产物生成，不适合规模化的生产。本文中作者尝试采用无水氯化锌做催化剂催化合成4-氯丁醇乙酸酯，着重考察了催化剂的种类、料比、温度及时间对反应的影响，并结合反应的结果探讨了无水氯化锌催化四氢呋喃与乙酰氯开环、酯化反应的机理，为类似化合物的合成提供借鉴和参考。
1.实验部分
1.1仪器与试剂
T-27型红外光谱仪（德国Bruker公司）；AV-500型核磁共振仪（德国Bruker公司）；GC-MS 2010（EI）型气质联用色谱仪（日本岛津）；气相色谱GC-2014型DB-1气相色谱仪（日本岛津）。
四氢呋喃、氩气、乙酰氯、无水氯化锌、无水硫酸镁及甲苯均为工业纯。
1.2 4-氯丁醇乙酸酯的合成
向装有机械搅拌、数显温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的2 L三口瓶中持续通入氩气5 min后，依次加入无水ZnCl2 73.7 g，乙酰氯 707.6 g，开启搅拌，液氮降温至-10 ℃，开始向反应体系中滴加四氢呋喃 650 g，滴加过程控温-10～-5 ℃，滴完后自然升温至40～45 ℃，气相色谱跟踪反应，反应4 h后气相色谱纯度为96.69%，原料四氢呋喃的气相色谱纯度为0.20%，停反应、准备后处理。
将反应液缓慢倒入装有1360 g冰水的5 L烧杯中，搅拌5 min，静置5 min，分液，水相用甲苯1183 g提取一次。合并有机相水洗至中性，有机相加入无水MgSO4 130 g干燥，过滤干燥剂，用甲苯113 g淋洗滤饼，合并滤液负压浓缩（70～80℃，-0.08～-0.09Mpa，约3h）至无溶剂流出，得无色液体 1093 g。将上述所得产品1093 g加入到3 L两口瓶中，进行高真空蒸馏，收集80～100 ℃/600 Pa下主馏分880 g， 气相色谱纯度98.80%，溶剂残留为4.76%，折算收率为：61.7%（以四氢呋喃计）。1HNMR （CDCl3溶剂，TMS为内标） δ（ppm）：4.05～4.15（t，2H，C4），3.60～3.70（t，2H，C1），δ：2.10～2.30（s，3H，C5），δ：1.70～1.80（m，2H，C2），δ：1.55～1.65（m，2H，C3）；IR（KBr压片） ν：1759 cm-1（C=O），2967.5 cm-1（CH3，C-H），2870.5 cm-1（CH2，C-H）； GC-MS m/z：150（M，20），115（12），91（55）。
2.结果与讨论
2.1 4-氯丁醇乙酸酯的合成条件选择
2.1.1 催化剂不同对反应效果的影响
除催化剂外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，用无水三氯化铁做催化剂，原料四氢呋喃残留量较大；用无水三氯化铝做催化剂，反应剧烈，副产物4-氯丁醇含量较大，达到12.15%，推测其主要原因在于：无水三氯化铝是一种很强的路易斯酸，它能够使产物4-氯丁醇乙酸酯的酯键进一步断裂；而以无水氯化锌做催化剂时，反应效果最佳，原料四氢呋喃和副产物4-氯丁醇含量均较小。
表1 不同的催化剂对反应结果的影响
2.1.2 无水氯化锌料比对反应效果的影响
除无水氯化锌料比外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，当四氢呋喃/乙酰氯/ZnCl2（摩尔比）为1：1：0.06时，反应效果最佳。减少无水氯化锌的料比，原料四氢呋喃的剩余量增大；增大无水氯化锌的料比，原料四氢呋喃的含量减小并不明显，但4-氯丁醇乙酸酯的主含量有降低的趋势，同时副产物4-氯丁醇的含量有增大的趋势。
表2 不同的ZnCl2料比对反应结果的影响
2.1.3 温度对反应效果的影响
除反应温度外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，降低反应温度，原料四氢呋喃反应不彻底；升高反应温度，副产物4-氯丁醇的含量增加明显，主产物4-氯丁醇乙酸酯有分解的趋势，故40～45 ℃为最佳反应温度。
表3 不同的反应温度对反应结果的影响
2.1.4 反应时间对反应效果的影响
除反应时间外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，当反应时间为4 h时，反应效果最佳，降低反應温度，原料四氢呋喃反应不彻底；升高反应温度，主产物4-氯丁醇乙酸酯有分解的趋势，副产物4-氯丁醇的含量增加明显。
表4 不同的反应时间料比对反应结果的影响
2.1.4 无水氯化锌催化四氢呋喃和乙酰氯开环、酯化反应的机理分析
结合文献[8]，推测无水氯化锌催化四氢呋喃和乙酰氯开环酯化反应的机理如下：四氢呋喃氧带有一对孤对电子，而无水氯化锌的锌离子有空轨道，两者结合先生成络合物的形式。锌离子与氧上孤对电子配位后，锌-氯键会减弱，氯离子会进攻四氢呋喃的氧-碳键使得其开环形成4-氯代锌氧化合物中间态，该中间态与乙酰氯发生交换，从而得到目标化合物4-氯丁醇乙酸酯。 Scheme 2 推测四氢呋喃与乙酰氯开环、酯化的反应机理
3.结论
（1） 以四氢呋喃和乙酰氯为起始原料，经开环、酯化反应合成得到了纯度98%以上的4-氯丁醇乙酸酯，考察了不同的催化剂、无水氯化锌的料比、反应温度及反应时间对开环、酯化反应的影响，并对无水氯化锌催化酯化、开环反应的机理进行了探讨，为类似化合物的合成提供了技术支持。
（2） 从四氢呋喃和乙酰氯开环、酯化反应的结果来看，原料反应转化率高，纯化收率适中，主要是合成过程中所采用的原材料均较便宜，工艺成本低廉，适合规模化生产。■
参考文献
[1] 赖焜民. 阿昔洛韦的合成，南昌大学硕士论文，2012.
[2] 唐代文，何兴涛，李菊仁，等. 香料1-异丁氧基-1-正丁醇乙酸酯的合成[J]. 化学试剂，1996，18（1）： 41 - 42.
[3] Pasha M. Simple and efficient method for the synthesis of δ-chloroesters from tetrahydrofuran and acyl chlorides in the presence of catalytic iodine[J]. Synthetic communication， 2007， 37（6）： 927 - 932.
[4] Suresh， Suryakiran， Rajesh， et al. Synthesis of chloroesters by the cleavage of cyclic and acyclic ethers using La（NO3）3·6H2O as a mild and efficient catalyst under solvent-free conditions[J]. Synthetic Communications， 2008， 38（1）： 92 - 99.
[5] Suresh， Suryakiran， Venkateswarlu. A mild and efficient synthesis of chloroesters by the cleavage of cyclic and acyclic ethers using Bi（NO3）3·5H2O as a catalyst under solvent-free conditions[J]. Canadian Journal of Chemistry， 2007， 85（12）： 1037 - 1040.
[6] Yurtanov A I， Martynov I V. Preparation of halo-substituted esters of carboxylic acids[J]. Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR， Division of Chemical Science （English Translation）， 1981， 30（5）： 909 – 910.
[7] Shinoda K， Yasuda K. Solvent effects of the esterification of 2-chloroethy compounds with potassium acetate[J]. Journal of Organic Chemistry， 1991， 56（12）： 4081 - 4084.
作者簡介：
宛锁成（1966-），男，陕西商洛人，陕西延长石油集团氟硅化工有限公司工程师，主要从事氟化工领域及有机医药中间体的研发。
关键词：四氢呋喃；酯化反应；4-氯丁醇乙酸酯；催化；合成
Scheme 1 4-氯丁醇乙酸酯的合成路线
4-氯丁醇乙酸酯做为一种重要的精细化工原料，常被应用于医药及液晶中间体的合成[1-2]。文献调研发现，4-氯丁醇乙酸酯的合成方法较多，主要有如下几种：（1）以四氢呋喃为起始原料，经碘[3]、六水硝酸镧[4]或五水硝酸铋[5]催化合成目标化合物，由于所用催化剂价格较高，尽管合成收率均在90%以上，但合成成本仍然较高；（2）以四氢呋喃为起始原料，经二氯亚砜超低温催化合成目标化合物[6]，合成收率偏低，仅为47%，该合成路线合成成本较高；（4）还有文献报道[7]以1，4-二氯丁烷为起始原料，在四乙基氯化铵的催化下，与醋酸钾反应生成目标化合物，但由于碳酸钾的碱性较强，会有较多的1，4-二氯丁烷的消去副产物生成，不适合规模化的生产。本文中作者尝试采用无水氯化锌做催化剂催化合成4-氯丁醇乙酸酯，着重考察了催化剂的种类、料比、温度及时间对反应的影响，并结合反应的结果探讨了无水氯化锌催化四氢呋喃与乙酰氯开环、酯化反应的机理，为类似化合物的合成提供借鉴和参考。
1.实验部分
1.1仪器与试剂
T-27型红外光谱仪（德国Bruker公司）；AV-500型核磁共振仪（德国Bruker公司）；GC-MS 2010（EI）型气质联用色谱仪（日本岛津）；气相色谱GC-2014型DB-1气相色谱仪（日本岛津）。
四氢呋喃、氩气、乙酰氯、无水氯化锌、无水硫酸镁及甲苯均为工业纯。
1.2 4-氯丁醇乙酸酯的合成
向装有机械搅拌、数显温度计、恒压滴液漏斗和干燥管的2 L三口瓶中持续通入氩气5 min后，依次加入无水ZnCl2 73.7 g，乙酰氯 707.6 g，开启搅拌，液氮降温至-10 ℃，开始向反应体系中滴加四氢呋喃 650 g，滴加过程控温-10～-5 ℃，滴完后自然升温至40～45 ℃，气相色谱跟踪反应，反应4 h后气相色谱纯度为96.69%，原料四氢呋喃的气相色谱纯度为0.20%，停反应、准备后处理。
将反应液缓慢倒入装有1360 g冰水的5 L烧杯中，搅拌5 min，静置5 min，分液，水相用甲苯1183 g提取一次。合并有机相水洗至中性，有机相加入无水MgSO4 130 g干燥，过滤干燥剂，用甲苯113 g淋洗滤饼，合并滤液负压浓缩（70～80℃，-0.08～-0.09Mpa，约3h）至无溶剂流出，得无色液体 1093 g。将上述所得产品1093 g加入到3 L两口瓶中，进行高真空蒸馏，收集80～100 ℃/600 Pa下主馏分880 g， 气相色谱纯度98.80%，溶剂残留为4.76%，折算收率为：61.7%（以四氢呋喃计）。1HNMR （CDCl3溶剂，TMS为内标） δ（ppm）：4.05～4.15（t，2H，C4），3.60～3.70（t，2H，C1），δ：2.10～2.30（s，3H，C5），δ：1.70～1.80（m，2H，C2），δ：1.55～1.65（m，2H，C3）；IR（KBr压片） ν：1759 cm-1（C=O），2967.5 cm-1（CH3，C-H），2870.5 cm-1（CH2，C-H）； GC-MS m/z：150（M，20），115（12），91（55）。
2.结果与讨论
2.1 4-氯丁醇乙酸酯的合成条件选择
2.1.1 催化剂不同对反应效果的影响
除催化剂外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，用无水三氯化铁做催化剂，原料四氢呋喃残留量较大；用无水三氯化铝做催化剂，反应剧烈，副产物4-氯丁醇含量较大，达到12.15%，推测其主要原因在于：无水三氯化铝是一种很强的路易斯酸，它能够使产物4-氯丁醇乙酸酯的酯键进一步断裂；而以无水氯化锌做催化剂时，反应效果最佳，原料四氢呋喃和副产物4-氯丁醇含量均较小。
表1 不同的催化剂对反应结果的影响
2.1.2 无水氯化锌料比对反应效果的影响
除无水氯化锌料比外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，当四氢呋喃/乙酰氯/ZnCl2（摩尔比）为1：1：0.06时，反应效果最佳。减少无水氯化锌的料比，原料四氢呋喃的剩余量增大；增大无水氯化锌的料比，原料四氢呋喃的含量减小并不明显，但4-氯丁醇乙酸酯的主含量有降低的趋势，同时副产物4-氯丁醇的含量有增大的趋势。
表2 不同的ZnCl2料比对反应结果的影响
2.1.3 温度对反应效果的影响
除反应温度外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，降低反应温度，原料四氢呋喃反应不彻底；升高反应温度，副产物4-氯丁醇的含量增加明显，主产物4-氯丁醇乙酸酯有分解的趋势，故40～45 ℃为最佳反应温度。
表3 不同的反应温度对反应结果的影响
2.1.4 反应时间对反应效果的影响
除反应时间外，其它条件同1.2合成，在其它反应条件均相同的情况下，当反应时间为4 h时，反应效果最佳，降低反應温度，原料四氢呋喃反应不彻底；升高反应温度，主产物4-氯丁醇乙酸酯有分解的趋势，副产物4-氯丁醇的含量增加明显。
表4 不同的反应时间料比对反应结果的影响
2.1.4 无水氯化锌催化四氢呋喃和乙酰氯开环、酯化反应的机理分析
结合文献[8]，推测无水氯化锌催化四氢呋喃和乙酰氯开环酯化反应的机理如下：四氢呋喃氧带有一对孤对电子，而无水氯化锌的锌离子有空轨道，两者结合先生成络合物的形式。锌离子与氧上孤对电子配位后，锌-氯键会减弱，氯离子会进攻四氢呋喃的氧-碳键使得其开环形成4-氯代锌氧化合物中间态，该中间态与乙酰氯发生交换，从而得到目标化合物4-氯丁醇乙酸酯。 Scheme 2 推测四氢呋喃与乙酰氯开环、酯化的反应机理
3.结论
（1） 以四氢呋喃和乙酰氯为起始原料，经开环、酯化反应合成得到了纯度98%以上的4-氯丁醇乙酸酯，考察了不同的催化剂、无水氯化锌的料比、反应温度及反应时间对开环、酯化反应的影响，并对无水氯化锌催化酯化、开环反应的机理进行了探讨，为类似化合物的合成提供了技术支持。
（2） 从四氢呋喃和乙酰氯开环、酯化反应的结果来看，原料反应转化率高，纯化收率适中，主要是合成过程中所采用的原材料均较便宜，工艺成本低廉，适合规模化生产。■
参考文献
[1] 赖焜民. 阿昔洛韦的合成，南昌大学硕士论文，2012.
[2] 唐代文，何兴涛，李菊仁，等. 香料1-异丁氧基-1-正丁醇乙酸酯的合成[J]. 化学试剂，1996，18（1）： 41 - 42.
[3] Pasha M. Simple and efficient method for the synthesis of δ-chloroesters from tetrahydrofuran and acyl chlorides in the presence of catalytic iodine[J]. Synthetic communication， 2007， 37（6）： 927 - 932.
[4] Suresh， Suryakiran， Rajesh， et al. Synthesis of chloroesters by the cleavage of cyclic and acyclic ethers using La（NO3）3·6H2O as a mild and efficient catalyst under solvent-free conditions[J]. Synthetic Communications， 2008， 38（1）： 92 - 99.
[5] Suresh， Suryakiran， Venkateswarlu. A mild and efficient synthesis of chloroesters by the cleavage of cyclic and acyclic ethers using Bi（NO3）3·5H2O as a catalyst under solvent-free conditions[J]. Canadian Journal of Chemistry， 2007， 85（12）： 1037 - 1040.
[6] Yurtanov A I， Martynov I V. Preparation of halo-substituted esters of carboxylic acids[J]. Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR， Division of Chemical Science （English Translation）， 1981， 30（5）： 909 – 910.
[7] Shinoda K， Yasuda K. Solvent effects of the esterification of 2-chloroethy compounds with potassium acetate[J]. Journal of Organic Chemistry， 1991， 56（12）： 4081 - 4084.
作者簡介：
宛锁成（1966-），男，陕西商洛人，陕西延长石油集团氟硅化工有限公司工程师，主要从事氟化工领域及有机医药中间体的研发。