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【摘要】 彌漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）中最常见的一个亚型。虽然利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的R-CHOP方案治疗DLBCL效果较好，但仍有部分患者出现疾病的复发或难治，如何优化DLBCL患者的治疗方案已成为国内外研究的热点问题。近年来，靶向治疗、免疫治疗的研究成果展示了良好的应用前景。本文将就其最新治疗进展作一综述。
【关键词】B细胞淋巴瘤 免疫治疗 靶向治疗
【中图分类号】R733 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）08-123-02
弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是来源于B细胞的成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），约占每年诊断非霍奇金淋巴瘤的32.5%[1]，目前，R-CHOP方案仍是治疗DLBCL的标准治疗方案，接受治疗后50%～60% DLBCL患者能达到完全缓解（CR），仍有5%患者仅能获得部分缓解（PR），且20%～30%患者出现疾病的难治或复发[2]。复发难治性患者接受二线疗法后仅有约60%产生应答，总生存率（OS）为4个月，2年生存率约为20%[3]。如何改善患者的预后，延长患者的生存期成为亟待解决的临床问题。随着分子生物学和细胞免疫学的发展，靶向药物和免疫治疗的研究也不断深入，为DLBCL治疗提供了新的思路。
1 免疫治疗
人体免疫系统正常工作时，能自主识别肿瘤细胞特异性抗原并清除肿瘤细胞[4]。肿瘤免疫治疗是通过恢复人体正常免疫反应，从而控制与杀伤肿瘤细胞，近年来，这种方法治疗DLBCL也得到了广泛认可。来那度胺作为第二代生物免疫调节剂，可有效调节肿瘤微环境、抗肿瘤、调节免疫，近年来多项研究表明，来那度胺单药使用或联合其他化疗方案在难治/复发DLBCL均有明显疗效。Nowakowski[5]等在一项Ⅱ期研究中发现，不考虑细胞来源情况下，综合分析所有的DLBCL病例，R‐CHOP联合来那度胺方案较单独使用R‐CHOP方案可提高患者的无进展生存期（PFS）。但目前国内外学者对于来那度胺治疗DLBCL效果、预后及不良反应相关报道较少，仍需要进行深入研究。嵌合抗原受体T（CAR-T） 细胞是T淋巴细胞识别并结合特异性CAR基因，重组形成一种新型效应的T细胞，这种细胞能识别和消除B细胞淋巴瘤患者特定的癌细胞。CD19常在B细胞淋巴瘤细胞表面稳定表达，故CD19是最常见的CAR-T靶点。CTL019是以CD19为靶点的一种CAR-T细胞，实验显示，CTL019治疗复发/难治DLBCL患者总反应率（ORR）较高，且长期随访发现，接受CTL019治疗后获得CR的患者能够达到持续缓解状态[6]。但现今CAR-T应用仍存在诸多问题，譬如基因重组成功率低、重组T细胞活性弱等等，有待于进一步探究解决。
2 靶向治疗
肿瘤靶向治疗是指在分子水平基础上，研究肿瘤细胞信号通路相关作用机制，明确其致癌靶点，进而研发相应治疗药物的过程。靶向药物与致癌靶点结合后，可特异性诱导靶点处肿瘤细胞的凋亡，且不会损伤周围的正常组织细胞。硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂，它既能防止IκB激酶的降解使NF-κB通路保持失活状态，又能抑制负性调节因子的降解使细胞周期阻滞[7]。在Dunleavy[8]等临床研究中，硼替佐米联合R-CHOP方案以及硼替佐米联合利妥昔单抗联合依托泊苷+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松（DA-EPOCH）方案治疗复发/难治DLBCL，可显著提高ORR（ABC型83%和GCB型13%）并延长中位OS （ABC型10.8个月和GCB型3.4个月），合理推测，硼替佐米联合化疗对ABC型DLBCL效果优于GCB型DLBCL。但大量研究结果仍显示，硼替佐米联合化疗未必优于单用化疗药物（差异无统计学意义），这需要更多临床试验佐证。伊布替尼是较常见的BTK抑制剂，可针对BCR的信号通路特异性地杀伤其活化细胞，抑制B细胞肿瘤的增殖并促进凋亡[9]。Wilson[10]等人研究发现，伊布替尼对不同亚型的DLBCL的ORR分别为（ABC型37%和GCB型5%），因此可以推测，伊布替尼对ABC型DLBCL疗效更佳。目前，伊布替尼治疗DLBCL的副反应仍较多，而第二代的BTK抑制剂相对具有更强的BTK选择性和较少副作用，当前正处于早期试验阶段。
随着免疫靶向治疗方式的推陈出新，DLBCL患者的一线CR越来越高，尽管目前免疫靶向药物研究进展良好，但药物治疗的不良反应仍存在，发生发展机制比较复杂，临床试验方面相关论证还比较少，仍是我们当前面临的巨大挑战。未来伴随研究试验的不断完善，这些新型药物的研究进程也会日趋加快，会有更多的治疗方式供我们选择。
【参考文献】
[1]Wierda WG，Zelenetz AD，Gordon LI，et al.NCCN Guidelines Insights：Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma，Version 1.2017[J].J Natl Compr Canc Netw，2017，15（3）：293-311.
[2]Coiffier B，Sarkozy C.Diffuse large B-cell lymphoma：R-CHOP failure-what to do？[J]Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2016，2016（1）：366-378.
[3]Crump M，Neelapu SS，Farooq U，et al.Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma：results from the international SCHOLAR-1 study[J].Blood，2017，130 （16）：1800-1808. [4]Li Q.Noncoding RNAs in cancer immunology[J].Adv Exp Med Biol，2016，927（1）：243-264.
[5]Nowakowski GS，Hong F，Scott DW，et al.Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412[J].J Clin Oncol，2021，39（12）：1329-1338.
[6]Schuster SJ，Svoboda J，Nasta SD，et al.Treatment with chimeric antigen receptor modified T cells directed against CD19（CTL019） results in durable remissions in patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphomas of germinal center and non-germinal center origin，"Double Hit" diffuse large B cell lymphomas，and transformed follicular to diffuse large B cell lymphomas[J].Blood，2016，128（22）：3026.
[7]Dunleavy K，Erdmann T，Lenz G.Targeting the B-cell receptor pathway in diffuse large B-cell lymphoma[J].Cancer Treat Rev，2018，65：41-46.
[8]Dunleavy K，Pittaluga S，Czuczman MS，et al.Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma[J].Blood. 2009，113（24）：6069–6076.
[9]Lucas F，Woyach JA.Inhibiting bruton's tyrosine kinase in c LL and other B-cell malignancies[J].Target Oncol，2019，14（2）：125-138.
[10]Wilson WH，Young RM，Schmitz R，et al.Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma[J].Nat Med，2015，21（8）：922-926.
作者簡介：任海霞;1994年3月;女;汉族;籍贯（河北省张家口市）;硕士在读;研究方向：血液内科（白血病与淋巴瘤）。
【关键词】B细胞淋巴瘤 免疫治疗 靶向治疗
【中图分类号】R733 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）08-123-02
弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是来源于B细胞的成人非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL），约占每年诊断非霍奇金淋巴瘤的32.5%[1]，目前，R-CHOP方案仍是治疗DLBCL的标准治疗方案，接受治疗后50%～60% DLBCL患者能达到完全缓解（CR），仍有5%患者仅能获得部分缓解（PR），且20%～30%患者出现疾病的难治或复发[2]。复发难治性患者接受二线疗法后仅有约60%产生应答，总生存率（OS）为4个月，2年生存率约为20%[3]。如何改善患者的预后，延长患者的生存期成为亟待解决的临床问题。随着分子生物学和细胞免疫学的发展，靶向药物和免疫治疗的研究也不断深入，为DLBCL治疗提供了新的思路。
1 免疫治疗
人体免疫系统正常工作时，能自主识别肿瘤细胞特异性抗原并清除肿瘤细胞[4]。肿瘤免疫治疗是通过恢复人体正常免疫反应，从而控制与杀伤肿瘤细胞，近年来，这种方法治疗DLBCL也得到了广泛认可。来那度胺作为第二代生物免疫调节剂，可有效调节肿瘤微环境、抗肿瘤、调节免疫，近年来多项研究表明，来那度胺单药使用或联合其他化疗方案在难治/复发DLBCL均有明显疗效。Nowakowski[5]等在一项Ⅱ期研究中发现，不考虑细胞来源情况下，综合分析所有的DLBCL病例，R‐CHOP联合来那度胺方案较单独使用R‐CHOP方案可提高患者的无进展生存期（PFS）。但目前国内外学者对于来那度胺治疗DLBCL效果、预后及不良反应相关报道较少，仍需要进行深入研究。嵌合抗原受体T（CAR-T） 细胞是T淋巴细胞识别并结合特异性CAR基因，重组形成一种新型效应的T细胞，这种细胞能识别和消除B细胞淋巴瘤患者特定的癌细胞。CD19常在B细胞淋巴瘤细胞表面稳定表达，故CD19是最常见的CAR-T靶点。CTL019是以CD19为靶点的一种CAR-T细胞，实验显示，CTL019治疗复发/难治DLBCL患者总反应率（ORR）较高，且长期随访发现，接受CTL019治疗后获得CR的患者能够达到持续缓解状态[6]。但现今CAR-T应用仍存在诸多问题，譬如基因重组成功率低、重组T细胞活性弱等等，有待于进一步探究解决。
2 靶向治疗
肿瘤靶向治疗是指在分子水平基础上，研究肿瘤细胞信号通路相关作用机制，明确其致癌靶点，进而研发相应治疗药物的过程。靶向药物与致癌靶点结合后，可特异性诱导靶点处肿瘤细胞的凋亡，且不会损伤周围的正常组织细胞。硼替佐米是一种蛋白酶体可逆抑制剂，它既能防止IκB激酶的降解使NF-κB通路保持失活状态，又能抑制负性调节因子的降解使细胞周期阻滞[7]。在Dunleavy[8]等临床研究中，硼替佐米联合R-CHOP方案以及硼替佐米联合利妥昔单抗联合依托泊苷+多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松（DA-EPOCH）方案治疗复发/难治DLBCL，可显著提高ORR（ABC型83%和GCB型13%）并延长中位OS （ABC型10.8个月和GCB型3.4个月），合理推测，硼替佐米联合化疗对ABC型DLBCL效果优于GCB型DLBCL。但大量研究结果仍显示，硼替佐米联合化疗未必优于单用化疗药物（差异无统计学意义），这需要更多临床试验佐证。伊布替尼是较常见的BTK抑制剂，可针对BCR的信号通路特异性地杀伤其活化细胞，抑制B细胞肿瘤的增殖并促进凋亡[9]。Wilson[10]等人研究发现，伊布替尼对不同亚型的DLBCL的ORR分别为（ABC型37%和GCB型5%），因此可以推测，伊布替尼对ABC型DLBCL疗效更佳。目前，伊布替尼治疗DLBCL的副反应仍较多，而第二代的BTK抑制剂相对具有更强的BTK选择性和较少副作用，当前正处于早期试验阶段。
随着免疫靶向治疗方式的推陈出新，DLBCL患者的一线CR越来越高，尽管目前免疫靶向药物研究进展良好，但药物治疗的不良反应仍存在，发生发展机制比较复杂，临床试验方面相关论证还比较少，仍是我们当前面临的巨大挑战。未来伴随研究试验的不断完善，这些新型药物的研究进程也会日趋加快，会有更多的治疗方式供我们选择。
【参考文献】
[1]Wierda WG，Zelenetz AD，Gordon LI，et al.NCCN Guidelines Insights：Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma，Version 1.2017[J].J Natl Compr Canc Netw，2017，15（3）：293-311.
[2]Coiffier B，Sarkozy C.Diffuse large B-cell lymphoma：R-CHOP failure-what to do？[J]Hematology Am Soc Hematol Educ Program，2016，2016（1）：366-378.
[3]Crump M，Neelapu SS，Farooq U，et al.Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma：results from the international SCHOLAR-1 study[J].Blood，2017，130 （16）：1800-1808. [4]Li Q.Noncoding RNAs in cancer immunology[J].Adv Exp Med Biol，2016，927（1）：243-264.
[5]Nowakowski GS，Hong F，Scott DW，et al.Addition of Lenalidomide to R-CHOP Improves Outcomes in Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma in a Randomized Phase II US Intergroup Study ECOG-ACRIN E1412[J].J Clin Oncol，2021，39（12）：1329-1338.
[6]Schuster SJ，Svoboda J，Nasta SD，et al.Treatment with chimeric antigen receptor modified T cells directed against CD19（CTL019） results in durable remissions in patients with relapsed or refractory diffuse large B cell lymphomas of germinal center and non-germinal center origin，"Double Hit" diffuse large B cell lymphomas，and transformed follicular to diffuse large B cell lymphomas[J].Blood，2016，128（22）：3026.
[7]Dunleavy K，Erdmann T，Lenz G.Targeting the B-cell receptor pathway in diffuse large B-cell lymphoma[J].Cancer Treat Rev，2018，65：41-46.
[8]Dunleavy K，Pittaluga S，Czuczman MS，et al.Differential efficacy of bortezomib plus chemotherapy within molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma[J].Blood. 2009，113（24）：6069–6076.
[9]Lucas F，Woyach JA.Inhibiting bruton's tyrosine kinase in c LL and other B-cell malignancies[J].Target Oncol，2019，14（2）：125-138.
[10]Wilson WH，Young RM，Schmitz R，et al.Targeting B cell receptor signaling with ibrutinib in diffuse large B cell lymphoma[J].Nat Med，2015，21（8）：922-926.
作者簡介：任海霞;1994年3月;女;汉族;籍贯（河北省张家口市）;硕士在读;研究方向：血液内科（白血病与淋巴瘤）。