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【摘要】 反应停通常认为它具有中枢镇静、催眠、止痛、止痒、退烧、免疫调节、激素样抗炎等作用。本文详细阐述了反应停在风湿免疫性疾病和皮肤科疾病的作用。
【关键词】 反应停 应用进展
The new development of applying clinical practice of response stopping
Zhou Huicheng
【Abstract】 Response to think it have centre to be calm, lull, stop the pain, to itch, bring down a fever to stop, immune adjustment, hormone kind resist inflammation ,etc. function usually to park. This text has been explained and reacted to stop on the rheumatism and immunity disease and function of the dept. of dermatology and disease in detail.
【Key words】 Response stopping Use progress
反应停又称沙利度胺,化学名为酞咪胍啶酮,系谷氨酸衍生物,1953年由CIBA公司首次合成。于1957年作为治疗妊娠反应的药物在欧洲上市,但1961年由于导致上万例海豹胎畸形而被禁用。60年代中期又开始应用于麻风病的治疗。近年随着对反应停药理作用的进一步探讨,临床应用范围得到进一步拓展。
1 药理作用[1~3]
有关反应停的作用机理看法较多,通常认为它具有中枢镇静、催眠、止痛止痒、退烧、免疫调节、激素样抗炎作用,能稳定溶酶体膜,减弱嗜中性多核白细胞的趋向性和抗血管生成。
2 应用进展
2.1 在风湿免疫性疾病的应用。
2.1.1 治疗强直性脊柱炎[4~3]:一些男性难治性AS患者应用反应停后,临床症状、ESR及CRP均明显改善。该药有特异性免疫调节作用,它能抑制单核细胞产生TNF-α,也能协调刺激人T淋巴细胞,辅助T细胞应答,还可抑制血管形成和粘附分子活性。由于TNF-α在感染性和自身免疫疾病的发病机制中起重要作用,因此,反应停治疗AS与其抑制TNF-α产生有关。黄烽等治疗30例男性难治性AS患者,经过为期1年的开放性试验,表明总有效率达80%,疗效在第12个月达高峰,毒副作用少且较轻。但用量不足疗效不佳,停药后症状迅速反复,须长期服用。反应停对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物,几乎所有的患者都具有良好的耐受性。在治疗那些有高度致残风险的AS患者方面,尤其是受经济条件限制的患者,反应停占有特别重要的地位。
2.1.2 治疗白塞氏病[1~3,9~11]:BD是一累及多系统、多器官的全身性疾病,基本病理改变为血管炎,临床表现为口腔阿弗他溃疡、生殖器溃疡、眼部病变。反应停治疗有效,可能与其免疫调节、糖皮质样激素作用、减弱嗜中性多形核细胞的趋向性有关。对难治性口腔、外阴、结肠溃疡疗效较好。
2.1.3 治疗结节性脂膜炎、狼疮性脂膜炎[9,12,13]:NP及LP病因均不明了,可能与免疫异常和脂肪代谢障碍因素有关,目前尚无特效治疗。反应停对轻症患者有一定疗效,可作为皮质激素治疗的辅助治疗,若取效后则可以不用皮质激素治疗。
2.1.4 治疗盘状红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮[1~3,11,14]:80年代以来,国内皮肤病专家相继发现,反应停对DLE和SCLE疗效显著,尤其对后期疗效满意,似较氯喹为优。初用量200mg/d分两次口服,出现疗效后减为100mg/d维持,并继续治疗3~5个月。停药后易复发。对SLE的皮疹也有一定疗效。但对发热、关节痛和肾损害无效,这可能与反应停的亲皮肤性有关。该药在某些国家(欧洲、墨西哥)作为治疗皮肤红斑狼疮的一线药物。
2.1.5 治疗类风湿关节炎[13,15~17]:Wdnsbrough报道采用反应停和MTX联合治疗RA,能有效地改善患关节肿胀和触痛。反应停的剂量维持在50~100mg/d,如果持续有效,可将剂量降至50mg/d,一般用药为6个月,通常在1、2个月内就可见到效果。虽然以前将反应停作为单一的抗风湿药,在剂量低于250mg/d时就无效。反应停和MTX在联合治疗RA时,两药间存在着正相加作用。另据国外一些小样本试验报道,证实了反应停的疗效,这些患者的药物耐受性非常好,但认为反应停对RA的疗效并不那么令人鼓舞。
2.1.6 治疗结节病[13]:反应停具有免疫抑制作用,能抑制巨噬细胞游走,对皮质类固醇治疗无效的患者可采用本药治疗结节病,并可获得较好疗效。用量为200mg/d,二周后减为100mg/d,待病情稳定后改为100mg、每2~3日1次。
2.1.7 治疗艾滋病[1,18,19]:AIDS是由人类免疫缺陷病毒(HlV)引起的继发性免疫缺陷综合征。AIDS的临床表现复杂多样,几乎可累及全身各个器官,目前尚无有效疗法。反应停可抑制UI人单个核细胞样细胞HIV-1病毒复制,并减轻HIV感染者TNF-α相关性症状,如发热、疲乏、肌无力、体重下降、极度虚弱和卡波济肉瘤。
2.1.8 治疗移植物抗宿主反应[1,20]:骨髓移植后出现的急性移植物抗宿主病的胃肠道损害以下消化道为主。部分患者起始亦可以上消化道症状为主,表现为恶心及呕吐。一般较轻,给予小剂量激素或反应停即可控制。
2.2 在皮肤科疾病的应用。
2.2.1 治疗慢性光化性皮炎[13]:本病病因未明,与接触过敏有关,或由于化学、药物的光线性过敏。免疫调节功能紊乱、色氨酸代谢障碍可导致内源性光敏物犬尿酸过多,过敏性素质及细胞敏感性增高等机理均可能参与。除了尽可能明确并设法避免各种可能的接触致敏原、接触及服用各种含有光敏物的用品和药物、严格避免日光照射预防外,严重病例选用反应停,每日150~300mg口服有效。
2.2.2 治疗多形性日光疹[13]:反应停开始每日服300mg,病情改善后减至最小有效量,但Lovell等建议成人每日100mg(或不超过200mg),儿童每日50mg,疾病控制后即应减量或停药。同时应经常参加室外活动,但应避免强烈日晒,以逐步提高机体对光线照射的耐受能力,预防本病的发生。
2.2.3 治疗种痘样水疱病[13]:目前本病的病因尚未明了,可能与先天性机体代谢异常,对日光敏感性增高有关。在避免日晒,外用UVA遮光剂的同时,常采用反应停加氯喹或反应停加泼尼松的联合口服治疗。
2.2.4 治疗光线性痒疹[13]:本病对光照有异常反应,但与异位体质等无关,常有家族发病史,较为顽固,应用一般的遮光剂或药物治疗很少有效,有的患者至成年可消退。口服反应停治疗有一定疗效,治疗时间至少持续2~6个月,部分病人停药后皮疹复发。
2.2.5 治疗结节性痒疹[11,12]:结节性痒疹又称疣状固定性荨麻疹或结节性苔藓。部分患者见于蚊虫、臭虫或其它虫类叮咬后发病,胃肠机能紊乱及内分泌障碍也可能有一定关系。可试用反应停治疗,但应注意药物的毒副反应。
2.2.6 治疗坏疽性肤皮病[13]:1930年Brumsting首先描述,是一种皮肤复发性破坏性溃疡,面部疼痛,常与炎性肠病、关节病和血液病等内在疾病并发。Munro等报道用反应停治疗1例白塞病伴发的坏疽性脓疮病。每日400mg,晚间顿服,48h内所有病灶显著好转,无新皮损出现,4天后反应停减至200mg/d,2个月后皮损痊愈。
2.2.7 治疗复发性阿弗它口腔炎[13]:本病为口腔粘膜疼痛性、复发性、单发或多发性口腔粘膜浅表溃疡。反应停可用于严重病例,100mg,每晚服1次,连续2个月,效果较好。
2.2.8 其它[1~3,11,13]:目前有一些散在的报告提到反应停尚可用于治疗带状疱疹、多行性红斑、全身性银屑病、血小板减少性紫癜、结节性血管炎、掌跖脓疮病、颜面栗粒性狼疮、天疱疮等皮肤病。
2.3 在肿瘤方面的的应用[1,2,9,10,21]:90年代末国内外相继应用反应停治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤,单药有效率为39%,与地塞米松联合可进一步提高疗效。初步研究认为反应停可通过自由基介导的DNA氧化损伤作用直接抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞生长与存活,同时有下调IL-6、TNF、VEGF等细胞因子水平而发挥作用。罗红霉素加上反应停联合有益于急性骨髓性白血病的治疗。反应停具有抗血管生成作用,而丰富血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必要条件,故反应停对骨肉瘤等肿瘤也有治疗作用。
3 毒副作用
反应停一般副作用小,病人大多能耐受,较为严重的副作用是多发性神经炎与致畸作用。前者系药物毒性神经炎,只要控制总剂量,注意早期随访检查,是可以防止的。后者是药物通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎,因此,禁止有生育可能的妇女使用,其致畸性也是可以避免的。
参考文献
1 耿洪业等主编.实用治疗药物学.北京:人民卫生出版社.第2版,2003:171
2 藏恒昌等主编.中国处方药用药手册.北京:化学工业出版社.第1版,2001:417
3 施曼绮.中国医学论坛报,1998-11-26
4 黄烽等.反应停治疗强直性脊柱炎的临床与实验研究.中华风湿病杂志,2002;6(5):309~315
5 Breban M,Gombert B,AmorB,et al.Efficacy of thalidomide in the treatment of refractory ankylosing spondylitis.Arthitis Rheum,1999;42:580~581
6 Klausner JD,Freedman VH,Kaplan G.Thalidomide as an ant:TNF-a inhlbitor:implical use. Clin lmmunol mmunopathol,1996;81:219~223
7 施桂英.中华医学会风湿病学分会.强直性脊柱炎诊治指南(草案).中华风湿病学杂志,2003;7(10):643~644
8 黄烽.强直性脊柱炎药物治疗进展.欧洲风湿病学年会(2002).中国医学论坛报,2002-8-15
9 孙瑛主编.实用关节炎诊断学.北京:北京医科大学出版社.第1版,2002:299,310
10 孙瑛主编.现代风湿病诊疗手册.北京:北京医科大学出版社.第1版,2002:225,310,314,440,441
11 王丽主编.皮肤病学.北京:军事医学科学出版社.第1版,2003:292,324,412,417
12 蒋明等主编.风湿病学(下册).北京:科学出版社.第1版,1995:1353
13 赵辨主编.临床皮肤病学.南京:江苏科学技术出版社.第1版,2001:583,590,664,711,864,905,1089
14 叶任高等主编.红斑狼疮.北京:人民出版社.第1版,2003:466~467
15 景吾译.甲氨蝶呤与沙利度胺联合治疗RA.加拿大.医学邮报,1998-12-15
16 Keesal N,Wasserman MJ,Bookman A,et al.Thalidomide in the treatment ofrefractory rheumatoid arthritis.Rheumatol,1999;26:2344~2347
17 Lenardo TM,Calabrese I.H.The role of thalidomide in the treatment of rheumatic disease.J elin Rheumato,2000;6:19~26
18 Moreira Al,Sampaio EP,Zmuidzinas A,et al.Tnalidomide exertsits inhibitoty action on TNF-a by enhancing mRNA degradation.J EXP Med.1993;177:1675~1680
19 Moller DR. Wysocka M,Greenlee BM,etal.Inhibition of IL-12 Production by thalidomide.JImmanol.1997;159:5157~5161
20 夏穗生主编.临床移植医学.浙江科学技术出版社.第1版，1999:494
21 罗绍凯等.沙利度胺对骨髓瘤患者免疫学的影响.中国新药杂志，2001;10：683~685
【关键词】 反应停 应用进展
The new development of applying clinical practice of response stopping
Zhou Huicheng
【Abstract】 Response to think it have centre to be calm, lull, stop the pain, to itch, bring down a fever to stop, immune adjustment, hormone kind resist inflammation ,etc. function usually to park. This text has been explained and reacted to stop on the rheumatism and immunity disease and function of the dept. of dermatology and disease in detail.
【Key words】 Response stopping Use progress
反应停又称沙利度胺,化学名为酞咪胍啶酮,系谷氨酸衍生物,1953年由CIBA公司首次合成。于1957年作为治疗妊娠反应的药物在欧洲上市,但1961年由于导致上万例海豹胎畸形而被禁用。60年代中期又开始应用于麻风病的治疗。近年随着对反应停药理作用的进一步探讨,临床应用范围得到进一步拓展。
1 药理作用[1~3]
有关反应停的作用机理看法较多,通常认为它具有中枢镇静、催眠、止痛止痒、退烧、免疫调节、激素样抗炎作用,能稳定溶酶体膜,减弱嗜中性多核白细胞的趋向性和抗血管生成。
2 应用进展
2.1 在风湿免疫性疾病的应用。
2.1.1 治疗强直性脊柱炎[4~3]:一些男性难治性AS患者应用反应停后,临床症状、ESR及CRP均明显改善。该药有特异性免疫调节作用,它能抑制单核细胞产生TNF-α,也能协调刺激人T淋巴细胞,辅助T细胞应答,还可抑制血管形成和粘附分子活性。由于TNF-α在感染性和自身免疫疾病的发病机制中起重要作用,因此,反应停治疗AS与其抑制TNF-α产生有关。黄烽等治疗30例男性难治性AS患者,经过为期1年的开放性试验,表明总有效率达80%,疗效在第12个月达高峰,毒副作用少且较轻。但用量不足疗效不佳,停药后症状迅速反复,须长期服用。反应停对难治性AS是一个极具潜在治疗价值的药物,几乎所有的患者都具有良好的耐受性。在治疗那些有高度致残风险的AS患者方面,尤其是受经济条件限制的患者,反应停占有特别重要的地位。
2.1.2 治疗白塞氏病[1~3,9~11]:BD是一累及多系统、多器官的全身性疾病,基本病理改变为血管炎,临床表现为口腔阿弗他溃疡、生殖器溃疡、眼部病变。反应停治疗有效,可能与其免疫调节、糖皮质样激素作用、减弱嗜中性多形核细胞的趋向性有关。对难治性口腔、外阴、结肠溃疡疗效较好。
2.1.3 治疗结节性脂膜炎、狼疮性脂膜炎[9,12,13]:NP及LP病因均不明了,可能与免疫异常和脂肪代谢障碍因素有关,目前尚无特效治疗。反应停对轻症患者有一定疗效,可作为皮质激素治疗的辅助治疗,若取效后则可以不用皮质激素治疗。
2.1.4 治疗盘状红斑狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮[1~3,11,14]:80年代以来,国内皮肤病专家相继发现,反应停对DLE和SCLE疗效显著,尤其对后期疗效满意,似较氯喹为优。初用量200mg/d分两次口服,出现疗效后减为100mg/d维持,并继续治疗3~5个月。停药后易复发。对SLE的皮疹也有一定疗效。但对发热、关节痛和肾损害无效,这可能与反应停的亲皮肤性有关。该药在某些国家(欧洲、墨西哥)作为治疗皮肤红斑狼疮的一线药物。
2.1.5 治疗类风湿关节炎[13,15~17]:Wdnsbrough报道采用反应停和MTX联合治疗RA,能有效地改善患关节肿胀和触痛。反应停的剂量维持在50~100mg/d,如果持续有效,可将剂量降至50mg/d,一般用药为6个月,通常在1、2个月内就可见到效果。虽然以前将反应停作为单一的抗风湿药,在剂量低于250mg/d时就无效。反应停和MTX在联合治疗RA时,两药间存在着正相加作用。另据国外一些小样本试验报道,证实了反应停的疗效,这些患者的药物耐受性非常好,但认为反应停对RA的疗效并不那么令人鼓舞。
2.1.6 治疗结节病[13]:反应停具有免疫抑制作用,能抑制巨噬细胞游走,对皮质类固醇治疗无效的患者可采用本药治疗结节病,并可获得较好疗效。用量为200mg/d,二周后减为100mg/d,待病情稳定后改为100mg、每2~3日1次。
2.1.7 治疗艾滋病[1,18,19]:AIDS是由人类免疫缺陷病毒(HlV)引起的继发性免疫缺陷综合征。AIDS的临床表现复杂多样,几乎可累及全身各个器官,目前尚无有效疗法。反应停可抑制UI人单个核细胞样细胞HIV-1病毒复制,并减轻HIV感染者TNF-α相关性症状,如发热、疲乏、肌无力、体重下降、极度虚弱和卡波济肉瘤。
2.1.8 治疗移植物抗宿主反应[1,20]:骨髓移植后出现的急性移植物抗宿主病的胃肠道损害以下消化道为主。部分患者起始亦可以上消化道症状为主,表现为恶心及呕吐。一般较轻,给予小剂量激素或反应停即可控制。
2.2 在皮肤科疾病的应用。
2.2.1 治疗慢性光化性皮炎[13]:本病病因未明,与接触过敏有关,或由于化学、药物的光线性过敏。免疫调节功能紊乱、色氨酸代谢障碍可导致内源性光敏物犬尿酸过多,过敏性素质及细胞敏感性增高等机理均可能参与。除了尽可能明确并设法避免各种可能的接触致敏原、接触及服用各种含有光敏物的用品和药物、严格避免日光照射预防外,严重病例选用反应停,每日150~300mg口服有效。
2.2.2 治疗多形性日光疹[13]:反应停开始每日服300mg,病情改善后减至最小有效量,但Lovell等建议成人每日100mg(或不超过200mg),儿童每日50mg,疾病控制后即应减量或停药。同时应经常参加室外活动,但应避免强烈日晒,以逐步提高机体对光线照射的耐受能力,预防本病的发生。
2.2.3 治疗种痘样水疱病[13]:目前本病的病因尚未明了,可能与先天性机体代谢异常,对日光敏感性增高有关。在避免日晒,外用UVA遮光剂的同时,常采用反应停加氯喹或反应停加泼尼松的联合口服治疗。
2.2.4 治疗光线性痒疹[13]:本病对光照有异常反应,但与异位体质等无关,常有家族发病史,较为顽固,应用一般的遮光剂或药物治疗很少有效,有的患者至成年可消退。口服反应停治疗有一定疗效,治疗时间至少持续2~6个月,部分病人停药后皮疹复发。
2.2.5 治疗结节性痒疹[11,12]:结节性痒疹又称疣状固定性荨麻疹或结节性苔藓。部分患者见于蚊虫、臭虫或其它虫类叮咬后发病,胃肠机能紊乱及内分泌障碍也可能有一定关系。可试用反应停治疗,但应注意药物的毒副反应。
2.2.6 治疗坏疽性肤皮病[13]:1930年Brumsting首先描述,是一种皮肤复发性破坏性溃疡,面部疼痛,常与炎性肠病、关节病和血液病等内在疾病并发。Munro等报道用反应停治疗1例白塞病伴发的坏疽性脓疮病。每日400mg,晚间顿服,48h内所有病灶显著好转,无新皮损出现,4天后反应停减至200mg/d,2个月后皮损痊愈。
2.2.7 治疗复发性阿弗它口腔炎[13]:本病为口腔粘膜疼痛性、复发性、单发或多发性口腔粘膜浅表溃疡。反应停可用于严重病例,100mg,每晚服1次,连续2个月,效果较好。
2.2.8 其它[1~3,11,13]:目前有一些散在的报告提到反应停尚可用于治疗带状疱疹、多行性红斑、全身性银屑病、血小板减少性紫癜、结节性血管炎、掌跖脓疮病、颜面栗粒性狼疮、天疱疮等皮肤病。
2.3 在肿瘤方面的的应用[1,2,9,10,21]:90年代末国内外相继应用反应停治疗复发性、难治性多发性骨髓瘤,单药有效率为39%,与地塞米松联合可进一步提高疗效。初步研究认为反应停可通过自由基介导的DNA氧化损伤作用直接抑制骨髓瘤细胞和骨髓基质细胞生长与存活,同时有下调IL-6、TNF、VEGF等细胞因子水平而发挥作用。罗红霉素加上反应停联合有益于急性骨髓性白血病的治疗。反应停具有抗血管生成作用,而丰富血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必要条件,故反应停对骨肉瘤等肿瘤也有治疗作用。
3 毒副作用
反应停一般副作用小,病人大多能耐受,较为严重的副作用是多发性神经炎与致畸作用。前者系药物毒性神经炎,只要控制总剂量,注意早期随访检查,是可以防止的。后者是药物通过胎盘直接作用于敏感期的胚胎,因此,禁止有生育可能的妇女使用,其致畸性也是可以避免的。
参考文献
1 耿洪业等主编.实用治疗药物学.北京:人民卫生出版社.第2版,2003:171
2 藏恒昌等主编.中国处方药用药手册.北京:化学工业出版社.第1版,2001:417
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10 孙瑛主编.现代风湿病诊疗手册.北京:北京医科大学出版社.第1版,2002:225,310,314,440,441
11 王丽主编.皮肤病学.北京:军事医学科学出版社.第1版,2003:292,324,412,417
12 蒋明等主编.风湿病学(下册).北京:科学出版社.第1版,1995:1353
13 赵辨主编.临床皮肤病学.南京:江苏科学技术出版社.第1版,2001:583,590,664,711,864,905,1089
14 叶任高等主编.红斑狼疮.北京:人民出版社.第1版,2003:466~467
15 景吾译.甲氨蝶呤与沙利度胺联合治疗RA.加拿大.医学邮报,1998-12-15
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