张鹏:“老药新用”,攻坚骨关节炎症

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  针对目前全球范围内新药研发遇到“冷冬”的大环境,张鹏课题组联合计算机化学及生物信息学相关的专家,通过计算机辅助药物预测结合目前骨关节炎基础研究中的最新成果,在临床用药中筛选具有治疗RA及骨关节炎等疾病的药物新功效
  2006年,第二次全国残疾人抽样调查结果显示,关节病是目前我国肢体致残的两大主要原因之一,远远高于脊髓灰质炎、脑瘫及交通事故等,而在这些关节病中类风湿性关节炎(RA)的致残率高居首位。RA是我国常见的一种慢性致残性自身免疫病,相关专家预计,目前我国类风湿关节炎患者超过440万人。遗憾的是,大量患者未得到规范有效的治疗。
  张鹏,中国科学院深圳先进技术研究院转化医学研究与发展中心执行主任,师从我国著名骨科专家戴尅戎院士,主攻类风湿性关节炎发病机理和治疗。
  作为知名骨科专家秦岭教授领导的转化医学中心的核心成员,张鹏博士研究团队以骨科炎症性疾病为研究重点,从病因、发病机理、治疗以及康复等方面进行系统研发。以对发病机理的探讨作为基础研究提升水平的基石,以对该类疾病治疗手段的创新以及相关产品或技术的临床应用和产业化作为最高目标,以服务广大骨科患者作为宗旨,正在走一条具有自身特色的骨科转化研发之路。
  “老药新用”,攻坚类风湿
  张鹏曾在导师戴尅戎院士的指导下,在国际上首次验证了手术悬吊方式刺激迷走神经进而激活“胆碱能抗炎通路”对于RA模型早期炎症发展的抑制作用。研究结果发表在SCI 期刊《Inflammation Research》上。随后该论文陆续被《Nature Review Rheumatology》和《Nature Review Immunology》等高端杂志引用,截至目前该文章已被引用11次。
  针对目前全球范围内新药研发遇到“冷冬”的大环境,张鹏课题组联合计算机化学及生物信息学相关的专家,通过计算机辅助药物预测结合目前骨关节炎基础研究中的最新成果,在临床用药中筛选具有治疗RA及骨关节炎等疾病的药物新功效,即“老药新用”在骨关节炎症中的应用。
  张鹏曾在《Inflammation Research》、《Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease》、《ScientificWorldJournal》等杂志发表文章,阐述了RA治疗中的“老药新用”策略:以胆碱能受体作为潜在的治疗靶点,通过应用最新的药物靶点检索手段—“蛋白质折叠码”技术,在临床用药中筛选新的抗风湿功效,进而通过临床前实验手段(体外细胞学、动物模型体内)验证其生物学特性,从而提出了一整套基于现代生物信息学最新技术的“老药新用”策略,并在RA治疗中进行具体实施。
  目前,基于神经内科用药GTS-21(胆碱能受体激动剂)探讨其治疗RA的研究已经获得国家自然科学基金的支持,进展顺利。该项目是张鹏博士倡导的骨关节炎症“老药新用”策略的具体实施之一。
  研究小组基于传统中药在RA治疗中的特殊疗效,从祖国医学理论出发,结合现代药理学的开发,从具有“舒筋活络,祛风除湿”的中药品种中提取若干有效成分,用于对RA疗效的观察。从临床前研究的角度,采用体外细胞及动物模型为研究对象,进行了前期实验。目前已经筛选到了若干有效的中药活性成分,推进下一步的机理研究,最终期望将有活性的成分开发成RA治疗中的疗效确切的药用品种。
  本项目应用研发团队核心成员杨家安博士具有自主知识产权的“蛋白质折叠码”技术,可将复杂的蛋白空间三位信息转成具有一维结构的编码,并对药物结合靶点特性以及药物数据库进行扫描比对,具有高效准确的特点。张鹏博士主导联合杨家安博士等核心人员建立了一整套“基础研究靶点—蛋白质折叠码技术扫描分析—临床用药数据库比对筛选—生物学有效性验证”的“老药新用”研发策略体系。
  据张鹏介绍,该研究策略在目前原创性化学新药研发遇到巨大挑战的大背景下,可为新药研发提供重要借鉴。“老药新用”的策略可为新药(1.6类新药)的研发提供捷径。由于“老药”已经在临床中广泛应用,在安全性上具有保障,可避免药物上市后因不良反应而“退市”的情况,同时可大大降低药物研发成本及临床用药价格,进而惠及大众。
  除此之外,张鹏研究团队对于胶原诱导性关节炎模型(CIA 模型)的创新性发现完善了对该疾病模型的认识。在此项研究中,张鹏发现了先前文献中未作报道的CIA模型发病足爪关节破坏规律以及特殊的组织病理学表现,为全面了解CIA模型发病的特点和规律提供了实验依据。通过放射学和组织学观察,进一步完善了对其发病特点的描述,明确了该模型距下关节以及距舟关节为最早受累足爪关节的发病特点,在组织学观察中发现了相邻关节软骨的“融合”现象,并在“融合”部位发现了新生血管的侵入以及新骨的生成,进而提出了“炎症影响关节软骨的终末分化状态进而启动软骨内骨化”的科学假设,为研究RA发病中关节软骨在骨赘生成中的作用提供了重要的实验支持。相关成果发表在风湿病领域国际SCI期刊《Rheumatology International》 上。
  致力转化医学,打造人才梯队
  转化医学是医学的一个分支,旨在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系。目前,转化医学在健康产业中的重要性不断提升,而它的精确定义也不断变化。目前,转化医学的含义是将基础研究的成果转化成为服务患者的治疗手段或技术,强调的是从实验室到病床的联接,通常被称为“从实验台到病床旁”。
  基于临床及科研双重背景以及对骨科领域的关注,张鹏博士一直致力于骨科相关的转化医学研究:2010年,他作为项目负责人受邀撰写《转化医学:基础医学与临床医学实践的桥梁》一文,发表在医学权威期刊《实用医学杂志》上,对转化医学在我国的发展以及以后的发展思路进行了述评;他积极追踪国际前沿,关注骨科领域研究进展,相关的观点和思路得到同行的认可。曾经在著名医学杂志《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》上分别就期刊发表的文章进行了观点述评;受邀在《中国医学论坛报》上针对《柳叶刀》杂志组织工程器官的临床应用撰写专家述评;并被认定为著名医学杂志《Annals of Internal Medicine》2009年优秀审稿人。   他所在的转化医学研究与发展中心团队是建立在中国科学院深圳先进技术研究院平台与香港中文大学密切合作基础上的研究单元,以推动转化医学研究和发展为目的。发展中心以骨科及心血管科相关疾病的转化性研究为重点,研究内容涉及医学各个学科。研发大团队研究范围主要涉及生命科学、医学、材料学、影像学等专业领域,致力于医工结合。目前开展的主要的研究方向包括可降解镁合金人工骨及心血管支架研发;骨关节炎的治疗;骨折的物理治疗及相关设备的研发;骨科生物导航技术;SMART病历管理系统研发;复合生物活性材料骨科修复支架开发;骨生物学基础及临床疾病治疗研发和人体肌骨系统/关节动力学及力学分析等八大类。通过强强合作打造一支囊括医学、生物学、材料学、工学等各领域的转化医学研究团队。
  作为硕士研究生导师,张鹏积极指导了团队成员的研发工作,花大力气培养骨干人才。针对有发展潜力的核心人员,让他们通过学术机构培养、提升以及承担重大项目等进行锻炼,逐渐积累处理应对各方面事务的能力。同时,对于学生以及研究助理等员工进行日常科研工作规范化管理,提高团队同事的集体主义荣誉感,增强团队的凝聚力。在学科方向布局方面,立足于本课题组的学科特色,以骨科关节炎症相关疾病为主线,研究涉及病因、发病机理、治疗及预后和预警等,以针对疾病的预警、诊疗及预后相关的药物产品、技术等的产业化研发及临床应用为目标,突出基于临床实际问题的转化型研发。同时通过各种努力和手段,积极培养具有临床、基础、产业运作及SFDA法规等多方面知识的复合型转化医学研发人才梯队。
  本着“走出去,请进来”的交流策略,基于自身研究成果,团队积极参加国内外相关领域的学术交流,在不同的层面和场合向国内及国际同道介绍自身研究成果,以谋求更多的合作,并吸引了一些国际有名的领域内专家交流讲学。
  研究团队所从事的骨关节炎症性疾病的药物治疗转化型研发,最终目的是希望通过前期的临床前研究,在相关企业以及医院的联合介入下,最终使若干成果投入到临床,为病人服务。因此与相关的药物企业、医院等广泛接触联合,寻找共同的研究兴趣点,进行联合开发,是团队积极致力的方向。基于该战略布局,团队积极引进具有企业研发背景的人员加入进来。团队核心成员之一,成文翔女士就具有在知名药物企业阿斯利康多年的研发经历。此外,团队计算机化学专家杨家安教授基于具有自主产权的“蛋白质折叠码技术”,在武汉成立了“迈克罗医药科技(武汉)有限公司”,专门从事与药物靶点作用及药物新功效研发相关的业务及与高校、研究单位的联合。目前,这方面的研发联合工作正在逐步展开。
  现代医学发展历史表明,未来医学突破性的进展有赖于与其他学科的交叉与结合。21世纪的医学,将更加重视整体医学观和有关复杂系统的研究。“老药新用”,就是将传统医学与现代医学相结合,是转化医学在骨关节炎症领域的有益尝试。
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