探索顽症希望

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  虽然生物医学在不断进步,但是提及恶性肿瘤,依然令人“谈癌色变”。癌症一直在威胁着人类健康,中国的癌症发病率及癌症死亡率也在逐年上升,除环境因素、生活方式的改变及预防不到位外,缺乏有效的治疗手段也是问题的关键,许多科学家一直在与癌症作斗争,试图找到一种药或治疗方法来解决癌症问题,为病患造福。
  来自复旦大学药学院的杨永华研究员就一直潜心于抗肿瘤药物治疗的分子机制和抗癌药物靶标发现的研究,他的研究方向为分子肿瘤药理,包括肿瘤基础研究、抗肿瘤药物靶标发现、药物筛选模型及新型抗肿瘤药物研制等。在蛋白乙酰化、SUMO化修饰、HDAC(蛋白去乙酰化酶)抑制剂和热休克蛋白抑制剂的肿瘤药理及转化医学研究等方面取得了一些引人注目的原创性成果。
  难能可贵的是,杨永华不止在学术上取得了卓越的成就,他还乐于将自己从事科研工作多年的心得体会与经验教训与我们分享,借此启迪和勉励在科研领域奋斗的学弟学妹们:要静下心、沉下去,努力努力再努力,坚持坚持再坚持。
  一项成果引人瞩目
  2013年4月3日,国际著名刊物《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》(PNAS)在线发表了杨永华课题组及其国际合作团队的分子肿瘤药理和乳腺癌化疗机制研究新成果“Acetylated hsp70 and KAP1-mediated Vps34 SUMOylation is required for autophagosome creation in autophagy”。杨永华为论文第一作者,第一作者单位为复旦大学药学院,这也是复旦大学药学院发表在该杂志上的第一篇研究型论文。PNAS拥有广泛的读者群,是世界上最负盛名的基础科学研究领域的著名综合学术期刊之一,2012年影响因子高达9.6(5年平均影响因子为10.6)。
  谈及这一令人鼓舞的新成果,杨永华诚恳地表示,这是他和美国的合作团队共同努力、在复旦大学药学院同仁大力支持下取得的。他同我们一起回忆了该成果由孕育到产生的具体过程,并详细阐释了成果的主要内容及创新点。
  正如前面提到的,热休克蛋白的乙酰化修饰使热休克蛋白失去分子伴侣功能,细胞生存所需蛋白也将失去稳定性和功能,细胞将因此而死去,这是一个普遍接受的概念。LBH589是一个抗肿瘤的去乙酰化酶抑制剂,在体外对多数实体瘤有抑制作用,肿瘤研究人员、临床医生、肿瘤患者、制药公司及市场对它的期望很高。但是,他们发现该药在低剂量时,不但不能杀死癌细胞反而促进癌细胞的转移,许多其他临床使用的抗癌药物事实上也有这一问题。低剂量抗癌药物诱导热休克蛋白表达的同时,也诱导它们的乙酰化修饰,由于常识性问题使他们的研究遭遇困惑。所以,当时他们仅将乙酰化修饰促使部分热休克蛋白转移到细胞外以便帮助癌细胞转移的发现公布出来,该成果于2008年发表在《cancer Research》上,但是主要问题仍然没有解决。这个问题困扰了杨永华相当长时间,后来他带着这个问题回国参加复旦大学药学院肿瘤药理学科的组建。当时复旦药学院没有肿瘤药理的研究条件和基础,相应的仪器设备严重缺乏,实验场所不能及时到位,启动经费也严重不足。任何事物都有两面性,正是由于没有实验条件不能及时投入和开展研究工作,在创建实验室的过程中,他有了更多时间用于思考。   众所周知,癌细胞的快速生长需要大量营养和能量,细胞自噬的过程可以把变性的蛋白及受损伤的细胞器降解,相当于废物回收利用的意思,由此供给细胞所需能量等,也赋予了癌细胞自我保护的能力。他们大胆设想:乙酰化热休克蛋白在细胞自噬的发生过程中肯定担当重要角色。由于刚回国不久,他们没有癌症病人临床标本,无法验证这一假想。不久,在杨胜利院士的帮助下,杨永华幸运地结识了天津肿瘤医院的郝希山院士及江苏省人民医院的黄文斌医生,在他们的帮助下得到一些乳腺癌和胰腺癌样品。通过借用实验室、借用细胞房等一直不断地推进实验工作的开展,在乳腺癌和胰腺癌样品中发现肿瘤细胞中细胞自噬活性比癌旁周边正常组织高很多,细胞自噬的能力和热休克蛋白的乙酰化程度一致,从而他们确立了乙酰化热休克蛋白对细胞自噬的关系研究。
  其次,由于时代不同,现在已很难从书面材料评判一个学生的优劣,所以他面试学生一般不问书面材料上的东西,不看考分不看毕业学校,而是重点考察个人创新精神、实践能力和心理素质,学生进来以后他也是从这几方面培训他们。当然,这样做对导师的压力更大了,除科研外,导师需要付出更多的精力和心血。
  最后,他还谈到了对素质教育的看法。他认为素质教育实际上很简单,就是个人修养、责任心和工作能力的教育,绝对不是面面俱到什么都会的超人教育。毛主席的“德智体”全面发展,其内涵就是讲素质教育,可是现在国内已几乎听不到“德智体”了,或者说是理解歪了。反而现在美国的教育更像是遵照毛主席的“德智体”全面发展了。一直以来,讲“德”就是讲政治上积极上进,各个学校在这一点上的实践也就是走走过场,“德”不光是政治正确,还包含社会责任心和行为规范,具体而言譬如诚信也是“德”的一部分。而谈到“智”,他认为很重要的一点是实际技能及创新的能力,绝不是指文凭和学历。现在学生大多数是独生子女,家长一方面期望孩子成龙成风,寄予极大的期望,另一方面又忽视孩子的能力培养,只要求读书好,所以形成了许多学生高分低能,普遍做事不主动,事情做一半无声无息地走了,可是他们又有一个特点,就是接受新事物很快。
  因此,针对这些变化了的国情,杨永华认为这就要求导师实施“个性化”调教,就像个性化治疗一样,对每个学生采取不同的教育方案,所以作为导师不应只想把学生培养成爱因斯坦式的人才,有些也能培养成鲁班式的人才。
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