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【摘要】文章通过对当前大肠癌筛查的现状分析，结合临床经验，指出各筛查方法的优劣，并分析了未来大肠癌筛查的发展方向，最终得出了加速健全我国筛查监控系统必要性的结论。
【关键词】大肠癌；恶性肿瘤；大肠癌筛查
在常见的恶性肿瘤中，大肠癌在世界的发病率排第三位，在我国大肠癌持续攀升，由于我国人们经济水平的提高，饮食结构的改变，我国的大肠癌的发病率呈逐年上涨趋势，在性别的区分中，女性患有大肠癌排第三位，男性排第四位。
在我国进行筛查的疾病有五个条件，根据世界卫生组织的建议，基本遵循以下几个条件，筛查后进行有效的治疗，疾病在地区的发病率相比其他地区要高很多，利用合适的筛查手段，通过筛查后要可以降低死亡率，筛查的手段要低成本、因为大肠癌符合上述的条件，所以它可以作为世界卫生组织的筛查的癌症。
目前筛查方法主要有两大类：一类是粪便检测；另一类是结肠结构性检测，现综述如下。
1.粪便检测
肿瘤组织的生长是伴随着细胞的出血、脱落和坏死等现象，所以我们可以通过分辨来筛查，并且粪便的筛查成本很低，所以很适合大规模的开展，可以利用这个方法缩小范围，确定人群规模。
1.1粪便隐血检测（ faecal occult blood testingm，FOBT）
FOBT是最常用的大肠癌筛查方法之一， 分为化学法和免疫法。以愈创木脂法（ gFOBT）为代表的化学法粪便隐血检测具有快速、简便、无创等优点， 同时也是唯一经前瞻性、随机对照试验证实有效的筛查方法， 能使大肠癌的死亡率降低15% ～ 33%[4]。gFOBT易受饮食成分及药物的影响， 易出现假阳性， 特异性约90%。不同研究方案中gFOBT 的敏感性和特异性差异较大， 影响因素包括试剂类别、标本采集方法、标本数量、是否水化处理、筛查间隔等。非水化gFOBT能检测出12. 9% 大肠癌及10. 8%进展期肿瘤（包括大肠癌和进展期腺瘤） ， 而水化后敏感性增加， 可检测出50% 大肠癌及21% 进展期腺瘤。
1.2.免疫法粪便隐血检测（ iFOBT）运用特异性抗体检测人血珠蛋白， 避免了gFOBT易受食物和药物影响的缺点， 理论上具有更高的敏感性和特异性。FOBT 随机对照试验（ RCT ）不多， van Rossum等研究结论提示， 平均风险人群中iFOBT 对进展期腺瘤和大肠癌的检测效能高于gFOBT。最近的RCT 研究来自荷兰， 1：1平均风险人群随机予以iFOBT 和gFOBT。iFOBT在50 ng /mL时筛查阳性率为8. 1% ， 进展期肿瘤的检出率为3. 2% （ 95 /2 975）， 特异性95. 5% ； 界定值升至200 ng /mL 时， 筛查阳性率仅为3. 5%， 检出率2. 1%（ 61 /2 975）， 特异性98. 8% ； 但仍高于gFOBT 的检出率（ 1. 2% ）； 75 ng /mL 时iFOBT的检出率是gFOBT 的2倍。虽然当前研究认为iFOBT 优于gFOBT， 并且在部分国家取代了gFOBT 的筛查地位， 但仍存在争议， 如检测标本数目、阳性界定值等。
越来越多的研究认为， FIT 的敏感度及特异性优于gFOBT， 对大肠癌的敏感度达60%～87%， 对进展期肿瘤敏感度达20%～43%，认为其具有无创、简便、廉价等优点， 适合大规模的大肠癌筛查研究[9～11]。但FIT 检测的肿瘤必须伴随出血，对暂停出血的肿瘤仍不可避免地出现漏诊，从而降低筛查效能及人群依从性。
1.3.粪便脱落细胞及其基因检测
粪便脱落细胞及其基因检测（sDNA）为非侵入性检测方法，为目前诊断大肠癌的最新前沿技术。含有突变DNA 的肿瘤细胞能以远大于正常细胞的速度更新和脱落， 并随粪便排出体外， 这为sDNA 提供了可能。由于大肠癌的发生发展是一个涉及多基因的渐变过程， 因此必须多基因联合检测， 才能提高敏感性和特异性。
脱落细胞检测：收集粪便中大肠脱落上皮细胞进行常规病理检测，对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性。
粪便DNA 检测：许多研究显示，在大肠癌组织中检出的基因突变同样可以在患者的粪便中检出，具有很高的一致性。目前尚未发现所有大肠癌均发生的单一突变基因，因此研究的热点已由过去检测单一基因转向同时检测多个基因突变。目前在粪便中已检测出与大肠癌有关的癌基因主要有ras、c-myc等，抑癌基因有p53、APC、DCC 等，与大肠癌转移有关基因有CD44 及nm23 等[3]。在一项多中心研究中，Imperiale 等运用sDNA 和gFOBT 对4404 名平均两者敏感度分别为51.6%和12.9%（P =0.003）， 特异性分别为94.4%和95.2%。sDNA 对进展期腺瘤敏感度较低，但仍高于gFOBT（15.1% vs 10.7%）。
2 肠腔结构检测的筛查方法
大肠癌可以采用直接检测法和间接的检测法，因为大肠癌呈现多变的腔内生长，所以要利用肠腔结构的方法提供依据，各类的方法都有一定的创伤性，所以可以同时的检测息肉及癌变。
2.1 乙状结肠镜检查
乙状结肠镜检查（FSIG）是运用内镜技术直接检查远端结肠的方法，通常进镜深度为50～60 cm。FSIG 是一种简单的侵入性检查方法，病例对照研究显示，乙状结肠镜检查作为筛查方法，对进展期腺瘤和大肠癌的敏感度为60%～70%，可使大肠癌的死亡率降低60%～80%。如果乙状结肠镜发现远端大肠肿瘤才进行全结肠镜检查，将有72.0%的近端大肠肿瘤漏诊。现有研究证实结肠近端的肿瘤较常见于女性和65 岁以上的老年人， Levin等研究认为65 岁以上人群的近端结肠病变更多见， 而Schoen feld等发现女性单纯近端结肠病变的概率较高； 所以FSIG 阳性患者仍需进行结肠镜检查。即便FSIG存在诸多缺陷， 且有逐渐被结肠镜取代的趋势， 但作为相对廉价、简便又安全的筛查方法， FSIG仍发挥着重要的初筛作用。 1. 2结肠镜检查（ colonoscopy）
近期一项包含68324例结肠镜筛查个体的Meta分析提示， 结肠镜筛查使大肠癌各分期的人数比发生了改变，Ⅰ期占大肠癌总人数比的41%， 而Ⅰ、Ⅱ期之和占到了77% 。结肠镜检查疗效好，准确性高，并且可以对整个结肠进行完整的观察，但是即使这样因为缺乏一定的前瞻性和随机的对照，所结肠镜在对大肠病变检查时标准也是缺乏的，所以引进了另外一种fobt筛选的方法，他成效显著，并且可以间接的反映对大肠癌病情的影响。
近期研究证实具有NBI 系统和FICE 功能的放大内镜可以提高腺瘤的检出率（尤其对直径<5mm 的腺瘤），但并不延长检查时间；其对息肉样病变诊断的敏感度、特异性分别为96.6%和80.3%，并能有效预测息肉的病理学类型，避免了过多的活检损伤。研究发现常用的染色色素为靛胭脂，可以直接进行喷洒，扁平或凹陷型肿瘤是难以用普通结肠镜。而且由于结肠镜对较大的息肉漏诊率为2%～12%，大肠癌的漏诊率为5%，所以提高发现率，结肠镜辅助检查配件的发起到了很大的作用，因为通过这种手段我们可以发现大肠黏膜微细结构。
DCBE 作为间接性肠腔检查方法，通常DCBE只在那些不愿或无法行结肠镜检查的患者中进行。这种手段同时通过直肠内导管注气扩张， CBE运用放射影像学技术使钡剂涂染于肠腔黏膜，两者结合进而检测整个大肠。 这样就具有较高的癌症敏感性， 但对较大息肉的敏感性只有50%。这种方法和结肠镜检查类似， DCBE也是需要肠道准备，但穿孔率比结肠镜低[ 1 /25 000 vs 1 / （ 1 000 ～2 000）。由于这种技术目前还不是很成熟，至今仍没有循证医学证据证明结肠气钡双重造影（DCBE）可以降低大肠癌死亡率，而且DCBE 只在肠镜检查失败或因其他原因无法进行肠镜检查的病人中进行， DCBE 发现大肠腺瘤的敏感度仅为结肠镜的39%，对较大息肉（>1cm） 的敏感度只有50%，息肉<0.5cm 时下降至32%，因此作为筛查手段其对大肠癌的发病率和死亡率的影响尚不知晓。
2.4 CT仿真肠镜（CT colonography， CTC）
随着CT 技术的发展， CTC 已逐步从单纯研究转变为临床应用， 并具有较高的筛查效能，并且整个检查过程大约只需 10min， 且不需要镇静处理。专家认为Meta分析认为CTC对较大息肉的敏感性为85%～ 93% ， 特异性为97%； 对于6～ 9 cm息肉的敏感性和特异性分别为70% ～ 86%和86% ～ 93%，而大肠癌的敏感性则高达96%。CTC 检查需要进行彻底的肠道准备，另外，他还可以CTC能以1～ 2mm 的厚度进行断层扫描， 进而在二维和三维图像上检查肠道病变 检查中为提高效果常向肠腔内注入空气或二氧化碳， 所以一些病人会产生不适感，CTC 与DCBE 相比诊断准确率更高 。但其检查前仍需肠道准备、活检等缺点影响了CTC 的工作效率，累积辐射剂量及高额检查费用也是影响其筛查运用的重要现实问题。但是CTC 除具有微创、快速、准确及并发症低（<0.06%）等优点外，所以可以被广泛的应用于治疗和临床中。
我国正处于大肠癌发病率上升的时期，应该加大对大肠癌筛查工作的推广力度。欧美洲的发达国家和地区近年来大肠癌死亡率下降明显，在很大程度上得益于大肠癌筛查工作的开展。目前我国的大肠癌筛查工作仍面临着以下挑战。该类方法筛查效能的实现依赖于血液特异性标志物的确定，具有标本采集方便、微创、安全等优点，CEA 是临床常用的大肠癌辅助诊断指标， 但其特异性不强；与其他血清标志物（ CA199、CA 242、T IMP-1等）一样， 并非有效的筛查标志物。蛋白质组学技术的发展， 为基于血液检测的筛查方法带来了新的发展契机， 并取得了部分成果。众多学者致力于血液特异性标志物的探索， 目前蛋白质组学技术发现的差异蛋白多源于选择性的病例研究， 能否运用于实际筛查仍需在自然人群中验证。尽管目前大肠癌的筛查工作已取得了很大成就，但在我国大肠癌筛查的普及还远远不够，缺少适合本国国情的行之有效的筛查监控系统。在筛查过程中，筛查方法的敏感度和特异性、筛查方案的合理性、受检对象的依从性、国家地区的经济和医疗资源及财政预算等均会对筛查产生影响，因此制定出适合我国国情的筛查策略是我们急待解决的问题。
参考文献：
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【关键词】大肠癌；恶性肿瘤；大肠癌筛查
在常见的恶性肿瘤中，大肠癌在世界的发病率排第三位，在我国大肠癌持续攀升，由于我国人们经济水平的提高，饮食结构的改变，我国的大肠癌的发病率呈逐年上涨趋势，在性别的区分中，女性患有大肠癌排第三位，男性排第四位。
在我国进行筛查的疾病有五个条件，根据世界卫生组织的建议，基本遵循以下几个条件，筛查后进行有效的治疗，疾病在地区的发病率相比其他地区要高很多，利用合适的筛查手段，通过筛查后要可以降低死亡率，筛查的手段要低成本、因为大肠癌符合上述的条件，所以它可以作为世界卫生组织的筛查的癌症。
目前筛查方法主要有两大类：一类是粪便检测；另一类是结肠结构性检测，现综述如下。
1.粪便检测
肿瘤组织的生长是伴随着细胞的出血、脱落和坏死等现象，所以我们可以通过分辨来筛查，并且粪便的筛查成本很低，所以很适合大规模的开展，可以利用这个方法缩小范围，确定人群规模。
1.1粪便隐血检测（ faecal occult blood testingm，FOBT）
FOBT是最常用的大肠癌筛查方法之一， 分为化学法和免疫法。以愈创木脂法（ gFOBT）为代表的化学法粪便隐血检测具有快速、简便、无创等优点， 同时也是唯一经前瞻性、随机对照试验证实有效的筛查方法， 能使大肠癌的死亡率降低15% ～ 33%[4]。gFOBT易受饮食成分及药物的影响， 易出现假阳性， 特异性约90%。不同研究方案中gFOBT 的敏感性和特异性差异较大， 影响因素包括试剂类别、标本采集方法、标本数量、是否水化处理、筛查间隔等。非水化gFOBT能检测出12. 9% 大肠癌及10. 8%进展期肿瘤（包括大肠癌和进展期腺瘤） ， 而水化后敏感性增加， 可检测出50% 大肠癌及21% 进展期腺瘤。
1.2.免疫法粪便隐血检测（ iFOBT）运用特异性抗体检测人血珠蛋白， 避免了gFOBT易受食物和药物影响的缺点， 理论上具有更高的敏感性和特异性。FOBT 随机对照试验（ RCT ）不多， van Rossum等研究结论提示， 平均风险人群中iFOBT 对进展期腺瘤和大肠癌的检测效能高于gFOBT。最近的RCT 研究来自荷兰， 1：1平均风险人群随机予以iFOBT 和gFOBT。iFOBT在50 ng /mL时筛查阳性率为8. 1% ， 进展期肿瘤的检出率为3. 2% （ 95 /2 975）， 特异性95. 5% ； 界定值升至200 ng /mL 时， 筛查阳性率仅为3. 5%， 检出率2. 1%（ 61 /2 975）， 特异性98. 8% ； 但仍高于gFOBT 的检出率（ 1. 2% ）； 75 ng /mL 时iFOBT的检出率是gFOBT 的2倍。虽然当前研究认为iFOBT 优于gFOBT， 并且在部分国家取代了gFOBT 的筛查地位， 但仍存在争议， 如检测标本数目、阳性界定值等。
越来越多的研究认为， FIT 的敏感度及特异性优于gFOBT， 对大肠癌的敏感度达60%～87%， 对进展期肿瘤敏感度达20%～43%，认为其具有无创、简便、廉价等优点， 适合大规模的大肠癌筛查研究[9～11]。但FIT 检测的肿瘤必须伴随出血，对暂停出血的肿瘤仍不可避免地出现漏诊，从而降低筛查效能及人群依从性。
1.3.粪便脱落细胞及其基因检测
粪便脱落细胞及其基因检测（sDNA）为非侵入性检测方法，为目前诊断大肠癌的最新前沿技术。含有突变DNA 的肿瘤细胞能以远大于正常细胞的速度更新和脱落， 并随粪便排出体外， 这为sDNA 提供了可能。由于大肠癌的发生发展是一个涉及多基因的渐变过程， 因此必须多基因联合检测， 才能提高敏感性和特异性。
脱落细胞检测：收集粪便中大肠脱落上皮细胞进行常规病理检测，对恶性肿瘤的诊断具有较高的特异性。
粪便DNA 检测：许多研究显示，在大肠癌组织中检出的基因突变同样可以在患者的粪便中检出，具有很高的一致性。目前尚未发现所有大肠癌均发生的单一突变基因，因此研究的热点已由过去检测单一基因转向同时检测多个基因突变。目前在粪便中已检测出与大肠癌有关的癌基因主要有ras、c-myc等，抑癌基因有p53、APC、DCC 等，与大肠癌转移有关基因有CD44 及nm23 等[3]。在一项多中心研究中，Imperiale 等运用sDNA 和gFOBT 对4404 名平均两者敏感度分别为51.6%和12.9%（P =0.003）， 特异性分别为94.4%和95.2%。sDNA 对进展期腺瘤敏感度较低，但仍高于gFOBT（15.1% vs 10.7%）。
2 肠腔结构检测的筛查方法
大肠癌可以采用直接检测法和间接的检测法，因为大肠癌呈现多变的腔内生长，所以要利用肠腔结构的方法提供依据，各类的方法都有一定的创伤性，所以可以同时的检测息肉及癌变。
2.1 乙状结肠镜检查
乙状结肠镜检查（FSIG）是运用内镜技术直接检查远端结肠的方法，通常进镜深度为50～60 cm。FSIG 是一种简单的侵入性检查方法，病例对照研究显示，乙状结肠镜检查作为筛查方法，对进展期腺瘤和大肠癌的敏感度为60%～70%，可使大肠癌的死亡率降低60%～80%。如果乙状结肠镜发现远端大肠肿瘤才进行全结肠镜检查，将有72.0%的近端大肠肿瘤漏诊。现有研究证实结肠近端的肿瘤较常见于女性和65 岁以上的老年人， Levin等研究认为65 岁以上人群的近端结肠病变更多见， 而Schoen feld等发现女性单纯近端结肠病变的概率较高； 所以FSIG 阳性患者仍需进行结肠镜检查。即便FSIG存在诸多缺陷， 且有逐渐被结肠镜取代的趋势， 但作为相对廉价、简便又安全的筛查方法， FSIG仍发挥着重要的初筛作用。 1. 2结肠镜检查（ colonoscopy）
近期一项包含68324例结肠镜筛查个体的Meta分析提示， 结肠镜筛查使大肠癌各分期的人数比发生了改变，Ⅰ期占大肠癌总人数比的41%， 而Ⅰ、Ⅱ期之和占到了77% 。结肠镜检查疗效好，准确性高，并且可以对整个结肠进行完整的观察，但是即使这样因为缺乏一定的前瞻性和随机的对照，所结肠镜在对大肠病变检查时标准也是缺乏的，所以引进了另外一种fobt筛选的方法，他成效显著，并且可以间接的反映对大肠癌病情的影响。
近期研究证实具有NBI 系统和FICE 功能的放大内镜可以提高腺瘤的检出率（尤其对直径<5mm 的腺瘤），但并不延长检查时间；其对息肉样病变诊断的敏感度、特异性分别为96.6%和80.3%，并能有效预测息肉的病理学类型，避免了过多的活检损伤。研究发现常用的染色色素为靛胭脂，可以直接进行喷洒，扁平或凹陷型肿瘤是难以用普通结肠镜。而且由于结肠镜对较大的息肉漏诊率为2%～12%，大肠癌的漏诊率为5%，所以提高发现率，结肠镜辅助检查配件的发起到了很大的作用，因为通过这种手段我们可以发现大肠黏膜微细结构。
DCBE 作为间接性肠腔检查方法，通常DCBE只在那些不愿或无法行结肠镜检查的患者中进行。这种手段同时通过直肠内导管注气扩张， CBE运用放射影像学技术使钡剂涂染于肠腔黏膜，两者结合进而检测整个大肠。 这样就具有较高的癌症敏感性， 但对较大息肉的敏感性只有50%。这种方法和结肠镜检查类似， DCBE也是需要肠道准备，但穿孔率比结肠镜低[ 1 /25 000 vs 1 / （ 1 000 ～2 000）。由于这种技术目前还不是很成熟，至今仍没有循证医学证据证明结肠气钡双重造影（DCBE）可以降低大肠癌死亡率，而且DCBE 只在肠镜检查失败或因其他原因无法进行肠镜检查的病人中进行， DCBE 发现大肠腺瘤的敏感度仅为结肠镜的39%，对较大息肉（>1cm） 的敏感度只有50%，息肉<0.5cm 时下降至32%，因此作为筛查手段其对大肠癌的发病率和死亡率的影响尚不知晓。
2.4 CT仿真肠镜（CT colonography， CTC）
随着CT 技术的发展， CTC 已逐步从单纯研究转变为临床应用， 并具有较高的筛查效能，并且整个检查过程大约只需 10min， 且不需要镇静处理。专家认为Meta分析认为CTC对较大息肉的敏感性为85%～ 93% ， 特异性为97%； 对于6～ 9 cm息肉的敏感性和特异性分别为70% ～ 86%和86% ～ 93%，而大肠癌的敏感性则高达96%。CTC 检查需要进行彻底的肠道准备，另外，他还可以CTC能以1～ 2mm 的厚度进行断层扫描， 进而在二维和三维图像上检查肠道病变 检查中为提高效果常向肠腔内注入空气或二氧化碳， 所以一些病人会产生不适感，CTC 与DCBE 相比诊断准确率更高 。但其检查前仍需肠道准备、活检等缺点影响了CTC 的工作效率，累积辐射剂量及高额检查费用也是影响其筛查运用的重要现实问题。但是CTC 除具有微创、快速、准确及并发症低（<0.06%）等优点外，所以可以被广泛的应用于治疗和临床中。
我国正处于大肠癌发病率上升的时期，应该加大对大肠癌筛查工作的推广力度。欧美洲的发达国家和地区近年来大肠癌死亡率下降明显，在很大程度上得益于大肠癌筛查工作的开展。目前我国的大肠癌筛查工作仍面临着以下挑战。该类方法筛查效能的实现依赖于血液特异性标志物的确定，具有标本采集方便、微创、安全等优点，CEA 是临床常用的大肠癌辅助诊断指标， 但其特异性不强；与其他血清标志物（ CA199、CA 242、T IMP-1等）一样， 并非有效的筛查标志物。蛋白质组学技术的发展， 为基于血液检测的筛查方法带来了新的发展契机， 并取得了部分成果。众多学者致力于血液特异性标志物的探索， 目前蛋白质组学技术发现的差异蛋白多源于选择性的病例研究， 能否运用于实际筛查仍需在自然人群中验证。尽管目前大肠癌的筛查工作已取得了很大成就，但在我国大肠癌筛查的普及还远远不够，缺少适合本国国情的行之有效的筛查监控系统。在筛查过程中，筛查方法的敏感度和特异性、筛查方案的合理性、受检对象的依从性、国家地区的经济和医疗资源及财政预算等均会对筛查产生影响，因此制定出适合我国国情的筛查策略是我们急待解决的问题。
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