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第一部分PAK6与肝癌发生及预后相关性的研究 肝细胞肝癌(HCC)是全世界范围内最主要的健康威胁之一,它是全球第五高发的肿瘤和第三位肿瘤相关死亡的病因。肝癌发病率有明显的性别差异,男女比例通常达到2:1到4:1。研究认为雄激素和雄激素受体参与并促进了肝癌的发生。P21-活化的激酶(p21-activated kinases,PAKs)是一类在进化过程中高度保守的丝/苏氨酸蛋白激酶,PAK6是这个蛋白家族中的一员。PAK6首先是作为雄激素受体的相互作用蛋白被发现,并且PAK6可以抑制雄激素受体介导的转录过程。为了深入研究PAK6在肝细胞肝癌中的作用,我们通过免疫组化的方法检测了94例肝细胞肝癌患者组织中PAK6的表达情况。结果发现:和癌旁组织相比,癌组织中PAK6的表达有明显的降低。进一步统计学分析发现PAK6在癌组织中表达的减少与病人的存活时间存在着明显的正相关。该研究结果显示PAK6在肝癌的发生和发展过程中发挥了一定作用。提示PAK6也许可以用来作为判断肝癌患者预后的一个分子指标。 第二部分 PAK6对Huh-7细胞增殖和凋亡影响的研究 基于第一部分的研究,PAK6和肝癌患者的生存率存在相关性。为深入研究PAK6在肝癌发生和发展过程中的作用和分子机制,我们选取人肝癌细胞系Huh-7细胞作为细胞模型,来考察PAK6对肝癌细胞增殖和凋亡的影响。通过分别过表达和siRNA干扰PAK6的技术,发现过表达PAK6可以抑制Huh-7细胞的增殖并促进Huh-7细胞的凋亡,然而抑制PAK6的表达未能发现对Huh-7细胞的增殖和凋亡有影响。 第三部分 PAK6和TH1相互作用的研究 Trihydmphobinl(TH1)基因在组织中广泛的表达而且高度的保守,人们对于它的功能却不甚了解。我们以前的工作发现TH1是A-Raf蛋白激酶的一个新的相互作用蛋白,而且可以特异性的抑制后者的激酶活性;然而TH1不会对B-Raf或C-Raf的活性产生影响。我们以前的研究显示TH1可以和PAK1相互作用,而且和PAK6一样,TH1也可以抑制雄激素受体的转录活性。据此我们提出并验证了TH1可以和同属PAK蛋白家族的PAK6相互作用的这一假设。该结果提示这种相互作用对于TH1和PAK6抑制雄激素受体的转录活性可能是必需的。