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利用天然产物进行药物发现与药物设计是现代创新药物产生的有效途径。但如何制定快速有效的天然产物先导药物筛选策略，仍旧是目前药学界面临的巨大挑战。本论文利用计算机辅助药物设计方法，以DNA G-四链体为筛选靶点，成功筛选得到一系列新型非平面，具有强效稳定能力和抗肿瘤活性的G-四链体配体；同时，发展了一套基于通路的，能有效辨识多靶标相互作用的天然产物及天然产物活性成分对生物途径影响的评价模型，为天然产物多效药物分子的发现提供了一条有效途径。本论文主要研究结果如下：
1.靶向DNA G-四链体的抗肿瘤天然产物虚拟筛选
利用一系列具有不同结构与活性的分子，建立靶向 G-四链体的抗肿瘤药物筛选药效团模型。从含有9820个中草药天然产物分子中筛选得到176种靶向 G-四链体的潜在抗肿瘤活性化合物。通过对24种筛选到的商品化合物进行 G-四链体稳定性以及抗肿瘤细胞增殖测定，得到4种新型高强度靶向 G-四链体的抗肿瘤天然产物分子，其稳定 G-四链体解链温度均达到14℃以上。该研究结果提供了一条 G-四链体配体快速发现的有效途径。
2.非平面结构生物碱类化合物与DNA G-四链体相互作用机理研究
通过圆二色谱(CD)，变温CD，一维核磁，二维NOESY等方法对虚拟筛选得到的贝母甲素和贝母乙素两个非平面生物碱对 G-四链体结构的稳定能力，选择性以及结合比进行了测定；同时，还结合胡贝甲素和西贝素，对此类分子的构效关系进行研究。研究结果显示：贝母甲素和贝母乙素分别能够显著提高平行结构DNAG-四链体的解链温度14℃及13℃，且区别于其他 G-四链体配体的π-π堆积方式，以2:1的比例与DNA G-四链体通过侧沟结合的方式进行结合。本研究结果打破了以往对于G-四链体配体的认识，证明平面结构不是G-四链体配体的必要组成部分，非平面分子同样可以对DNA G-四链体结构产生很好的稳定作用。同时，贝母甲素和贝母乙素及其结构类似物也有可能作为一类新型抗肿瘤活性化合物在靶向DNA G-四链体的抗肿瘤治疗方面发挥重要作用。该部分工作已在《Biochime》上发表。
3.基于生物通路网络的计算分子药理学筛选系统构建及药物的系统分子机理研究根据凝血级联网络，建立了一个以多靶标对接为基础，结合网络效率分析，从生物通路的角度，来评估化合物生物有效性的计算方法，并对模型作出的生物有效性评价效果通过实验进行了验证。此方法结合了多靶标对接打分以及靶标在生物网络中的重要性指标，并最终给出整体网络效率分析结果，通过网络效率降低的程度，评价化合物对于凝血级联系统的整体效果。针对模型的验证显示，基于多靶标对接的网络效率分析方法能够比传统的单靶标对接方法更全面、更准确的预测配体的有效性。这一新型模型有可能在天然产物组合药物发现以及多靶标药物研发中作为一个强有力的工具而得到应用。该部分工作已在《PloS ONE》上发表。