腺嘌呤锁核酸的合成

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随着DNA双螺旋结构的发现和现代生物技术的日益发展,以及人类对疾病越来越多的认识和了解,许多证据都表明疾病的产生与基因结构或功能的改变有着密切的关系,因此人们产生了从基因水平治疗疾病的想法。  基因治疗包括体内基因治疗、自杀基因疗法、反义疗法三种治疗方式。反义疗法中所使用的药物被称为反义药物,通常是指反义寡核苷酸。其中,以硫代寡核苷酸、混合骨架寡核苷酸、肽核酸和锁核酸的研究和应用最为广泛,因此成为最具有代表性的第一、二、三、四代反义寡核苷酸。锁核酸作为一种新颖的核酸类似物,其所具有的特性基本弥补了前几代反义寡核苷酸的不足,因此成为了最具有研究价值的反义药物。  本文以双丙酮-D-葡萄糖(1)为起始原料,通过氧化、还原、取代、水解、氢化等十八步反应合成腺嘌呤锁核酸(16),并在此路线的基础上对关键中间体呋喃核糖(8)进行了公斤级放大,对腺嘌呤锁核酸(16)进行了百克级放大,在合成过程中对部分合成路线进行了优化与改进,提高了产率,减少了后处理难度。整条路线不仅起始原料便宜,而且反应条件温和、收率高、操作简便,适合规模化生产。通过使用核磁共振氢谱表征,确定所得化合物基本结构,通过高效液相色谱确认化合物纯度。  本文在重复文献和专利的基础上,在一些反应上做了优化改进,对以后做该化合物的工艺研发起到了重要的作用,并为同类反应的合成提供了有价值的参考。
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