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糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是严重威胁人类健康的重大疾病，患病人数呈逐年递增趋势。2017年全球共有4.25亿人罹患糖尿病，其中90％以上为2型糖尿病（Type2Diabetes Mellitus，T2DM)患者。T2DM是一种以胰岛素缺乏和外周组织胰岛素抵抗为主要特征的慢性代谢性疾病，并容易产生严重影响身体健康的各种并发症。T2DM已成为威胁我国公众健康的一大难题，开发治疗T2DM的新型药物具有重要的科学和社会意义。 多因素导致的胰岛β细胞功能受损在T2DM的发病机理中具有重要作用，通过改善胰岛β细胞功能来治疗T2DM一直是药物研发的热点。目前改善胰岛β细胞功能的策略主要有增强胰岛素分泌、促胰岛β细胞增殖、减少胰岛β细胞凋亡和使其它细胞转化为β细胞等。本论文研究主要集中在发现具有“增强胰岛素分泌”与“减少胰岛β细胞凋亡”两方面作用的先导化合物。 在论文的第一部分，我们发现小分子化合物LX2343(N-(1，3-benzodioxol-5-yl)-2-[5-chloro-2-methoxy(phenylsulfonyl)anilino]acetamide)能够有效抑制STZ诱导的胰岛β细胞凋亡并缓解氧化应激。我们对LX2343保护胰岛β细胞的机制进行了探究，发现LX2343能够改善胰岛β细胞的线粒体功能，增加细胞内ATP含量并改善细胞呼吸能力，并通过抑制JNK/p38-P53通路以阻断STZ诱导的线粒体凋亡通路的激活。动物水平药效学研究结果显示LX2343能够改善HFD/STZ及db/db糖尿病模型小鼠的糖代谢与β细胞功能。 在论文的第二部分，我们基于“抑制胰岛β细胞凋亡”和“促进胰岛素分泌”的研究思路，对1600个已上市药物进行了筛选，首次发现非甾体抗炎药格拉非宁(Glafenine)具有抑制STZ诱导的胰岛β细胞凋亡与促进高糖刺激的胰岛素分泌的双重作用。进一步研究发现其β细胞保护作用与丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK)通路有关。 在论文的第三部分，我们开展了葡萄糖激酶(Glucokinase，GK)的激动剂研究。GK在胰岛β细胞中作为“葡萄糖感受器”控制着胰岛素的合成和释放，并影响β细胞的生存;在肝细胞中GK是糖酵解、葡萄糖氧化和肝糖原合成等代谢途径的关键激酶。GK激动剂的开发已发展为T2DM治疗的热点。然而现有的多数GK激动剂均存在过度激活胰岛β细胞的GK而导致的低血糖风险，与过度激活肝脏的GK导致的脂代谢紊乱等副作用。为了规避这些副作用，我们发现了非组织特异性的GK“部分激动剂”（化合物72)。化合物72在体外具有良好的GK激动活性，并能显著促进胰岛素分泌及逆转STZ诱导的胰岛β细胞凋亡。此外，化合物72还能刺激肝脏对葡萄糖的吸收。在动物水平药效学评价中，化合物72显著改善了db/db糖尿病模型小鼠的血糖水平及葡萄糖耐量，并且不会引起脂代谢紊乱。为检测化合物72是否有传统GK激动剂类似的副作用，我们在C57BL/6J小鼠上给予高剂量化合物，并检测其血糖变化，发现化合物72不会引发小鼠低血糖。提示化合物72可作为治疗T2DM的先导化合物进行进一步开发。 综上所述，我们发现了具有胰岛β细胞保护作用的小分子化合物LX2343、格拉非宁以及GK激动剂化合物72，并在药效学与作用机制上分别研究了这三个化合物的抗T2DM效果。本论文研究为抗T2DM药物的研发提供了重要的先导化合物结构信息，具有重要的理论意义和实用价值。