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新型有机卤代化合物应用广泛，在许多环境和生物介质中频繁检出，存在多种人体暴露途径和潜在健康风险，有些化合物的人体负荷量相当显著。尽管一些有机卤代母体化合物的环境健康效应已经引起人们的关注，但是其衍生物或同系物的毒理学效应仍不清晰，特别是其神经毒理学数据十分匮乏。考虑到神经毒性评价是环境污染物健康风险评估的重要方面，本研究基于离体和活体模型探讨了新型有机卤代化合物四溴双酚A（tetrabromobisphenol A，TBBPA）衍生物和全氟及多氟烷基化合物(pcr-and polyfluoroalkyl substances，PFASs)的神经毒性效应及其穿透血管屏障的分子机制。 体外与体内实验均显示，TBBPA具有显著的神经毒理学效应，其衍生物具有与母体化合物TBBPA非常相似的化学结构，但其神经毒理学效应与作用机制却少有报道。本研究首先以大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(rat pheochromocytomacells，PC12)为毒性测试模型，对TBBPA及其四种主要衍生物的神经毒性效应进行了筛选分析。结果显示，四溴双酚A双（2-羟乙基醚）(TBBPAbis(2-hydroxyethyl ether)，TBBPA-BHEE)具有比母体化合物TBBPA更强的神经毒性效应，这与其相对较高的亲水性有关。以TBBPA-BHEE为衍生物代表的进一步研究显示，这种化合物可以干扰PC12细胞多巴胺分泌过程及乙酰胆碱酯酶的活性，影响细胞呼吸链氧化磷酸化过程，并通过ROS介导的caspases活化引起PC12细胞毒性。TBBPA-BHEE暴露可引起有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)的持久性激活，并调控甲状腺激素相关信号通路，但与TBBPA不同的是，这些效应并不是介导TBBPA-BHEE细胞死亡的主要诱因，因此TBBPA衍生物具有不同于其母体化合物的神经毒性作用机制。 在TBBPA-BHEE离体神经毒性研究的基础上，本论文进一步探讨了该物质的活体神经毒性效应。实验以新生SD乳鼠为模型，进行了为期3周的连续滴鼻给药暴露。对实验动物的行为学研究发现，TBBPA-BHEE暴露可以明显降低大鼠在转轴上的平衡运动能力，并且减少其在旷场中的自发探索行为，诱导大鼠出现明显的神经行为学改变。对实验动物的组织病理学分析显示，暴露大鼠出现了大脑皮层神经元凋亡、小脑梨状神经元凋亡及小胶质细胞活化的现象，表明TBBPA-BHEE长期经鼻给药可造成明显的脑组织损伤效应。对实验动物大脑皮层的基因芯片分析显示，TBBPA-BHEE暴露可造成911个基因上调，433个基因下调，这些差异表达基因（differentially expressed genes，DEGs）涉及了实验动物脑神经细胞的基础生物学过程与相关信号通路，为实验动物神经毒理学表型的出现提供了分子机制阐释。 血管生物学屏障是调控污染物进入靶器官产生毒性的重要环节，例如，血脑屏障功能损伤对污染物神经毒性效应具有重要影响。血液中血管舒缓素-激肽系统(kallikrein-kinin system，KKS)对血管生物学屏障具有重要的调控作用。考虑到PFASs与KKS系统内源激活剂饱和脂肪酸的结构相似，并且它们在人体血液中的存在广泛而持久，PFASs对血浆KKS系统的调控作用值得关注。通过离体、体外和体内实验，本研究首先证实了PFASs对KKS的级联激活效应。针对20种具有不同结构因子的PFASs的研究显示，这类化合物激活KKS的效应依赖于化合物的碳链长度和氟原子饱和度，并且末端基团为磺酸或羧酸时KKS激活效应显著。PFASs激活KKS的分子机制研究表明，这类化合物可与KKS的起始酶原凝血因子Ⅻ(Hageman factorⅫ，FⅫ)结合，诱导其构型改变并发生自身剪切激活，进而导致下游的血浆激肽释放酶原(plasma prekallikrein，PPK)及高分子量激肽原(high-molecular-weight kininogen，HK)的级联激活。分子对接分析显示，PFASs与FⅫ的结合力越强，其激活KKS的能力越强。 为进一步探讨PFASs诱导的KKS激活对血管屏障的调控作用，本论文采用激活效应较强的PFHxDA作为KKS活化剂代表，同时采用较为流行的PFOS和PFOA作为对照，研究了PFASs活化血浆对人视网膜内皮细胞(human retinaendothelial cells，HRECs)旁路通透性的影响。结果显示，PFHxDA活化血浆暴露可显著增加细胞间通透性，并且这种通透性改变是由细胞间粘合连接蛋白VE-Cadherein降解内化引起的。KKS系统抑制剂aprotinin的共孵育显著改善了由PFHxDA活化血浆引起的一系列细胞生物学效应，从而有效证明PFASs诱导的血管内皮细胞通透性改变是由KKS系统激活调控的。 本论文揭示了新型有机卤代化合物TBBPA衍生物和PFASs的神经毒理学效应及调控血浆KKS穿透血管屏障的分子机制，提出了许多新型有机卤代物的衍生物或同系物具有比其母体化合物如TBBPA、PFOS或PFOA更强的毒理学效应的新观点。本论文研究工作为新型污染物的环境暴露及其健康风险评价提供了新思路。