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恩替卡韦一种2-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，具有较强的抗HBV能力。它具有抗病毒效果好，毒性低，出现病毒耐药几率低、很少出现病毒变异以及停药复发等情况等优点，是一种潜在的抗乙肝病毒药物。基于思替卡韦的这些优点，其化学合成也引起了化学工作者的兴趣。 我们课题组也发明了一种恩替卡韦的合成新路线，即向环戊二烯基引入构型保护基团硅杂环戊烷，然后经过[2+2]环加成，水解开环再还原，手性拆分，酯化，不对称环氧化，酯还原等反应得到目标化合物恩替卡韦。但是该工艺中对手性中间体碳环核糖合成产率不够理想，其中一个主要原因是中间体偕二氯环丁酮化合物水解开环反应剧烈，不容易控制。而目前报道的偕二氯环丁酮化合物的水解开环方法均存在着产率低的不足(产率只有20％-25％)，为此，对该反应进行优化改进具有重要意义。 第一，对模型化合物7，7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的水解开环反应进行了系统研究。分别考察了四氢呋喃水溶液、叔丁醇水溶液、95％乙醇溶液以及溶剂水等溶剂体系对该反应的影响，结果表明水作为反应溶剂时该反应可平稳进行，且产率高。进而考察了氢氧化钠用量对该反应的影响，发现在3.5倍当量氢氧化钠的条件下可得到较高的产率，并比较了其他碱（如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠）在3.5倍当量的条件下该反应进行的情况，显示其他碱的效果不如氢氧化钠。还对反应温度进行了筛选，在60℃的条件下进行产率较高。最后对氢氧化钠浓度的影响进行了考察，发现氢氧化钠浓度为0.25mol·L-1较好。在这系列单因素优化实验的基础上得到最佳反应条件:水作溶剂，3.5倍当量氢氧化钠，60℃，氢氧化钠浓度为0.25mol·L-1。在此条件下水解开环产率可达59.4％，是文献报道产率的两倍多。 第二，在探究实验条件的基础上，以7，7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮为模型化合物对其水解开环机理进行了探究，推测其水解开环反应历程如下:氢氧根进攻7，7-二氯双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的羰基碳发生亲核加成-消去反应，然后经过分子内的亲核取代反应脱去氯离子得到中间体内酯化合物，内酯化合物进一步在碱性条件下水解脱去氯离子，再发生双键重排得到2-甲酰基环戊-2-烯酸。而且，还得到了反应中间体内酯化合物并以此对反应机理进行验证。 第三，将上述研究得到最佳实验条件和反应机理应用到恩替卡韦中间体碳环核糖合成中，对关键反应7，7-二氯-4-（1-苯基硅杂环戊基）双环[3.2.0]庚-2-烯-6-酮的水解开环进行尝试，并在3.5倍当量氢氧化钠水溶液、60℃反应温度下得到了55.0％的产率，在大大提高反应产率的同时使得反应进行更平稳，更容易控制。 第四，在反应条件优化的基础上，以二苯基二氯硅烷或苯基三氯硅烷为起始原料，经过多步反应合成得到恩替卡韦中间体手性碳环核糖，并对该过程中偕二氯环丁酮化合物的水解开环和环戊烯酸的手性拆分工艺进行了进一步优化，从而提高了碳环核糖中间体合成的总收率。