模拟宿主防御肽的多电荷噁唑啉及NCA聚合物合成及生物活性研究

• 作 者: 张丹丰
• 机 构: 华东理工大学
• 出 处: 华东理工大学
• 发表日期: 2018年期
• 关键词: 抗菌剂 宿主防御肽 生物活性 抗菌机理

自弗莱明在1928年发现青霉素以来，抗生素在医疗和药物领域一直扮演着重要角色。传统抗生素长期使用不可避免的会使微生物产生耐药性，抗生素的滥用更是加速了这一进程。耐药性微生物对人类的生命健康产生了巨大的威胁，因此迫切需要研究对耐药菌有活性、而且难以使微生物产生耐药性的新型抗菌剂。宿主防御肽广泛存在于各类生命体中，而且具有广谱抗菌活性和不易使微生物产生耐药性的突出优点。然而，宿主防御肽容易被蛋白酶水解和抗菌活性不高的缺点限制了其在药物研究领域的应用。宿主防御肽具有两个关键性特征:正电性和亲水-疏水两亲性。近年来，科研人员通过聚合物或者类肽来模拟宿主防御肽，以应对耐药性微生物感染。为此，本论文通过2-取代噁唑啉均聚物和α/β杂化多肽聚合物分子刷模拟宿主防御肽，并研究这些模拟物的生物活性和潜在的抗菌机理。论文主要研究结果如下:　　(1)2-取代噁唑啉均聚物对金黄色葡萄球菌的生物活性及抗菌机理　　第一次将2-取代噁唑啉聚合物自身作为抗菌剂。优选出的聚2-(N-叔丁氧羰基-正丙基胺)-噁唑啉(PNPrOx)表现出对金黄色葡萄球菌高效快速的杀菌活性，且未发现使金黄色葡萄球菌产生耐药性。PNPrOx对人血红细胞的溶血活性很低，因此具有高抗菌选择性。PNPrOx抗菌机理与宿主防御肽类似，都是作用于细菌的细胞膜，通过破坏细胞膜的完整性杀死细菌。　　(2)α/β杂化多肽聚合物分子刷对金黄色葡萄球菌的生物活性及抗菌机理　　第一次将两种开环聚合体系即β-内酰胺开环聚合和NCA开环聚合体系完美匹配用来合成α/β杂化多肽聚合物分子刷。α/β杂化多肽聚合物分子刷对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)具有优异的体外抗菌活性且能够有效的治疗伤口感染和低的组织毒性，总体呈现出很高的抗菌选择性。α/β杂化多肽聚合物分子刷的抗菌机理与HDP类似，抗菌作用靶点是细菌细胞膜。