【摘 要】
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研究背景:在人体内血小板的生成受到血小板生成素（THPO）的严格调控,THPO基因的突变会导致血小板减少症。虽然缺乏Thpo的小鼠出现血小板减少的表型,但利用小鼠来预测新型THPO突变的表型和致病性的作用却是有限的。斑马鱼可以成为快速验证和研究人类血液系统疾病候选基因的有力工具,并用作构建人类血小板减少症的模型。研究目的:研究Thpo在斑马鱼血小板生成过程中的作用并建立Thpo缺陷的斑马鱼模型,利
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81870100和31871475）； 国家重点研发计划项目（2018YFA0800200）； 广东省高等学校珠江学者岗位计划项目（2019）； 广州市第一人民医院科研基金项目（M2019015）；
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研究背景:在人体内血小板的生成受到血小板生成素（THPO）的严格调控,THPO基因的突变会导致血小板减少症。虽然缺乏Thpo的小鼠出现血小板减少的表型,但利用小鼠来预测新型THPO突变的表型和致病性的作用却是有限的。斑马鱼可以成为快速验证和研究人类血液系统疾病候选基因的有力工具,并用作构建人类血小板减少症的模型。研究目的:研究Thpo在斑马鱼血小板生成过程中的作用并建立Thpo缺陷的斑马鱼模型,利用该模型作为阐明临床发现存在但临床意义尚不明确的人类THPO突变类型,同时评估THPO-RAs的作用以及作为新药的筛选平台。研究方法:利用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建一个thpo功能丧失的thposzy6突变体斑马鱼模型,利用该模型来研究不同THPO点突变对血小板生成的影响。thposzy6突变体斑马鱼在thpo被破坏后,Thpo的表达显著降低,并出现血小板减少的表型。同时在该研究中对携带thposzy6突变的斑马鱼进行体内研究,发现两种人类临床点突变（c.091C＞T和c.112C＞T）与血小板减少症的表型有关。此外还利用了thposzy6Tg（mpl:e GFP）转基因系斑马鱼中评估了THPO受体激动剂（THPO-RAs）作为THPO缺陷血小板减少症治疗药物的作用。结果与结论:thposzy6突变斑马鱼thpo表达显著降低,血小板数量减少。THPO功能缺失的斑马鱼模型可以作为THPO缺乏所致血小板减少症的临床前模型,也可以作为研究人类临床THPO突变和评估THPO-RAs作用的工具。
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