胰岛素调控肝脏生物钟的分子机制研究

• 作 者: 党法斌
• 机 构: 中国科学院大学
• 出 处: 中国科学院大学
• 发表日期: 2017年期
• 关键词: 肝脏 生物钟 胰岛素 分子机制

生物钟是普遍存在于生物体内的一种时钟调控系统。机体的诸多生理活动，如睡眠、胰岛素的分泌、脂质生成、肝糖异生等，都是受生物钟调控的。根据其存在部位的不同，生物钟分为两种:一种存在于下丘脑视交叉上核，称之为中心生物钟，又称主生物钟;另一种存在于外周组织，如肝脏、肌肉等，称之为外周生物钟。外界光信号能够通过视网膜将信号传递至下丘脑，同步化中心生物钟，使得机体的生理行为与地球自转产生的昼夜节律相协调。外周生物钟除了受中心生物钟的调控之外，还受到一些其他因素的调控，如温度、饮食等。近年来研究发现，饮食在调控外周生物钟的发生过程中扮演着“同步器”的角色，但是其背后的分子机制目前并不清楚。　　发现在进食状态下，由胰腺分泌的胰岛素能够通过肝细胞表面的胰岛素受体，将信号传递至细胞内，激活PI3K-Akt2信号通路，激活的Akt2能够磷酸化Bmal1蛋白第42位丝氨酸，导致其与DNA解离，并与14-3-3蛋白结合，随之被转运至细胞质中，从而影响肝脏分子生物钟信号的发生。另一方面，被磷酸化的Bmal1蛋白能够被稳定在细胞质中，为其在细胞质中发挥功能提供了基础。此外，通过饮食牵引改变小鼠正常的进食节律，发现:一方面胰岛素的分泌节律会随之发生改变，导致Bmal1蛋白在细胞核内的聚集模式发生变化，其下游基因的表达相位被逆转，表明肝脏生物钟的节律被重置;另一方面，小鼠通过增加饮食来储存食物，导致胰岛素分泌剧增，致使胰岛β-细胞遭受巨大的压力，这可能是造成胰岛β-细胞在饮食牵引状态下功能丧失的原因之一。这些发现不仅揭示了作为一种重要的进食信号，胰岛素调节肝脏生物钟发生的分子机制，也为理解不规律饮食与生物钟紊乱，及代谢综合征的发生之间的关系提供了新的启示。