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CDC42作为一个小G蛋白（小GTPase），负责参与调控细胞形态发生，细胞迁移，细胞分裂，物质转运等多种生理功能，被报道在人类非小细胞肺癌，乳腺癌，肠癌等癌症中过表达，其促癌机理得到了广泛的阐明。而Cdc42在约17％的人类肝癌存在拷贝数的缺失，Cord Brakebusch实验室和我们之前报道了小鼠肝脏中Cdc42的特异性敲除会引发肝癌，但其潜在抑癌作用机理尚不明确。 本研究中我们通过基因芯片对Cdc42敲除肝脏的早期基因表达谱进行了检测，发现Cdc42缺失诱导小鼠肝脏产生了1242个差异显著基因。通过生物学过程富集分析显示这些基因显著影响了细胞粘结，细胞骨架，细胞外基质粘结等细胞形态结构，并潜在激活了细胞周期，细胞凋亡等癌相关生物学过程。进一步通过KEGG信号通路分析发现，上调基因主要参与了MAPK，P53，Toll样受体等信号通路，而下调基因与多种肝细胞基本代谢功能相关。我们对其中CDC42的下游效应分子PAK1作了进一步的功能研究，发现PAK1在Cdc42缺失诱导的肝癌早期发生阶段异常高表达，并且其蛋白水平受到CDC42介导的泛素化降解调控。当在肝癌早期对高表达的PAK1进行瞬时敲低后，Cdc42缺失引起的肝癌形成受到明显阻碍，表现为肿瘤数量的减少和直径的减小。进一步的分析表明PAK1潜在通过多条途径促进肝癌早起发生:1.通过激活JNK信号通路促进早期肝细胞的高度增殖;2.通过激活Hippo-YAP的转录活性，促进早期肝细胞发生去分化;3.通过促进NF-κB抗凋亡通路的激活，减缓早期肝细胞的凋亡。 综上，我们对CDC42在肝癌发生中的抑癌作用进行了初步阐释。Cdc42缺失导致细胞骨架，细胞粘结等细胞基本结构发生紊乱，进而诱导PAK1在内的大量基因异常表达，通过激活MAPK-JNK，Hippo-YAP，NF-κB等癌症相关信号通路，使肝细胞发生高度增殖并且抵抗凋亡，从而促进肝癌的早期发生。我们的研究为肝癌早期的药物靶点开发提供了更多线索。