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精神分裂症是困扰人类的重大精神疾病之一，其具体发病机制尚不清楚。研究表明遗传因素在精神分裂症的发病中起着重要作用。目前对精神分裂症的遗传学研究大部分集中在欧美和其他人群中，对汉族群体的研究相对较少。特别是对5q23.2-33.1这一重要精神分裂症候选区域，在汉族群体中的研究还处于空白。因此，在汉族群体中研究5q23.2-33.1这个重要候选区域基因与精神分裂症的关系对我们理解精神分裂症的遗传基础和治疗具有十分重要的意义。此外，很多研究表明精神分裂症可能是神经系统发育异常而导致的疾病。研究发现相对于正常人，精神分裂症患者的多个脑区和总脑容量都有不同程度的减小。但是目前还没有研究系统的调查精神分裂症易感基因和脑容量关系。因此，研究精神分裂症易感基因与脑容量的关系将为我们了解精神分裂症易感基因在神经发育中的重要作用提供重要的遗传学证据。同时，我们也初步探讨了性别特异性相关的遗传和分子机制。
本论文围绕5q23.2-33.1这一重要候选区域展开三方面的研究。
第一，我们首先在汉族群体中研究了5q23.2-33.1这一候选区域四个重要基因SPEC2，PDZ-GEF2，LOC728637和ACSL6区域与精神分裂症发生的关系。我们发现：(1)位于LOOC728637的单核苷酸多态性(rs1355095)与精神分裂症相关。(2)基于单倍型的分析也支持这种相关性，我们发现跨越这四个基因的单倍型显著的与精神分裂症相关，而且相关信号主要来自于女性。(3)分子进化分析表明PDZ-GEF2可能在人类中经历了适应性进化。
第二，我们研究了十个代表性精神分裂症易感基因与脑容量的关系。我们发现部分精神分裂症易感基因与脑容量的变异相关，而且这种相关具有性别特异性。
第三，我们对5q23.2-33.1这一重要候选区域基因与脑容量关系进行了遗传学和功能研究。采用数量性状遗传作图方法，我们分析了5q23.2-33.1这一重要候选区域六个个重要候选基因SPEC2，PDZ-GEF2，LOC728637，ACSL6，IL3和CSF2与脑容量的关系。我们发现位于5q31.1的白介素三基因(interleukin3，IL3)与脑容量密切相关，而且这种相关只在女性中存在。单倍型分析结果同样支持这种相关。进一步研究发现IL3启动子的一个遗传变异(rs31480)能影响与转录因子SP1的结合从而影响IL3的表达。为了阐明性别特异性相关的分子基础，我们进一步研究了IL3与雌激素的关系。雌激素诱导实验表明雌激素不能直接调控IL3基因的表达。但是IL3在体外能活化雌激素受体α和β(ERα和ERβ)，而且雌激素能增强IL3活化ERα和ERβ的能力。由于男性大脑内的雌激素受体β和雌激素水平远比女性低，因此IL3的差异表达对男性大脑内雌激素受体β的活化没有明显的差异效应。但在女性大脑中，由于具有较高水平的雌激素受体β和雌激素，因此IL3的差异表达会导致显著差异的雌激素受体β的活化。由于雌激素受体β对神经元增值，分化，存活和凋亡具有十分重要的调控效应，因此ERβ的差异活化最终导致脑容量的显著差异。