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目的:为了解决天然产物熊果酸(UA)和临床药物索拉非尼(SO)水溶性小,生物利用度低,对肿瘤组织选择性弱等缺点,本文采用介孔二氧化硅(MSN)分别装载两种药物,并在其表面偶联半乳糖修饰的壳聚糖(CS-LA),从而构建一种兼具肝癌靶向和pH释放的纳米给药系统,最终达到抑制肝癌生长和转移的效果。方法:首先采用stober方法合成粒径合适的MSN纳米,采用物理方法分别装载UA和SO并在MSN表面偶联上半乳糖修饰的壳聚糖(CS-LA),构建(SO+UA)@MSN-CS-LA递药系统。采用透射电镜、原子力显微镜、粒径仪和红外光谱仪对纳米药物的粒径、形貌、电势和红外进行表征;利用紫外在不同pH下检测不同纳米药物的释放特性;采用共聚焦和流式检测MSN-CS-LA对肝癌细胞的识别能力;采用MTT法检测不同浓度的游离单药、组合药和纳米药物对肝癌细胞的毒性作用;采用H22移植瘤和肺转移模型考察(SO+UA)@MSN-CS-LA对昆明鼠肿瘤生长和转移的抑制效果;采用Western Blotting和免疫组化法研究(SO+UA)@MSN-CS-LA抗肿瘤和抗转移的作用机制。结果:本研究合成的纳米材料及纳米药物粒径都在200 nm以下且粒径均一,分散性和再分散性优良;SO/UA@MSN-CS-LA在酸性条件下24 h释放率(约50%)显著快于在中性条件下的释放(约20%);共聚焦和流式实验表明MSN-CS-LA识别去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)过表达的肝癌细胞Huh-7、SMMC-7721和HepG2的能力明显高于ASGPR低表达的HeLa细胞;SMMC-7721细胞的MTT的结果显示 UA/SO@MSN-CS-LA(18.25/5.75 μM)IC50 值显著低于 UA/SO(24.97/8.07μM),调亡结果显示(SO+UA)@MSN-CS-LA组凋亡率(9.19,61.3%)明显高于SO+UA(5+15μM)组凋亡率(7.65%,46.8%);动物实验表明(SO+UA)@MSN-CS-LA可以显著提高SO+UA抑制昆明小鼠H22移植瘤的生长和肺转移的能力。Western Blotting和免疫组化结果表明(SO+UA)@MSN-CS-LA可以下调肝癌细胞SMMC-7721和昆明鼠体内肿瘤中EGFR和VEGFR2的蛋白表达。结论:本文成功合成了载索拉非尼和熊果酸的介孔二氧化硅-壳聚糖复合纳米粒控释靶向肝癌给药系统。(SO+UA)@MSN-CS-LA能够通过改善索拉非尼和熊果酸的水溶性以及靶向性而确保两种药物同时到达肿瘤部位并起到联合抗肿瘤生长和转移的效果。本研究为进一步增强抗癌药物的疗效,降低药物毒副作用提供了一新的方法与手段。