用于新型抗癌药物定向控制释放的高分子载体的合成与表征

来源 :西北工业大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:ayun2009
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新型药物控制释放用高分子载体的合成与表征作为与生命科学、生物技术与生物工程交叉发展的重要发展方向已成为高分子科学研究的热点,每年都涌现出大量的研究成果。本论文在总结了前人大量工作的基础上,提出并尝试将能对温度变化产生明确应答的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPA),与具有分子包合能力的β-环糊精(β-CD)结合起来,合成出了一类具有不同结构与功能的新型聚合物,并将其用于抗癌药物的控制释放研究之中。 首先,通过MAH(顺丁烯二酸酐)分别与β-CD和环糊精树脂(β-CD-EPI)反应得到了两类基于β-CD并含有双功能基(双键和羧基)的单体MAH-β-CD与MAH-β-CD-EPI。通过NIPA与MAH-β-CD或MAH-β-CD-EPI共聚反应合成出了两类新型水凝胶MAH-β-CD/NIPA和MAH-β-CD-EPI/NIPA。采用核磁共振、红外光谱、紫外光谱、元素分析、DSC及TGA等仪器对这些单体及其共聚物的结构进行了表征。结果表明,MAH-β-CD和MAH-β-CD-EPI与NIPA单体均有较低的共聚能力。溶胀实验表明,MAH-β-CD/NIPA水凝胶具有pH值、温度及离子强度敏感性,并能较灵敏地对这些环境因素变化产生响应。与NIPA/AAc凝胶或线型聚合物相比,当pH=7.4时,较高—COOH含量的MAH-β-CD/NIPA水凝胶仍能表现出较好的热敏性。MAH-β-CD-EPI/NIPA水凝胶与MAH-β-CD/NIPA水凝胶相比,更具独立的温度及pH值敏感性和较高的机械强度。 其次,合成了β-CD/EPI水凝胶,用DSC对β-CD/EPI水凝胶的溶胀过程及水在聚合物网络中的存在状态进行了研究。结果表明,水在溶胀β-CD/EPI聚合物网络的过程中依次形成非冻结结合水、可冻结结合水及游离水。但β-CD/EPI水凝胶具有较低的溶胀率,在此基础上,通过引入少量PVA合成出了具有较高溶胀率的β-CD-EPI-PVA凝胶网络。并以β-CD-EPI-PVA为基质,进步一步合成出了β-CD-EPI-PVA/PNIPA互穿聚合物网络(IPN)型水凝胶。用红外光谱、DSC、TGA及溶胀实验对上述聚合物的结构与性能进行了研究。结果表明,β-CD-EPI-PVA水凝胶表现出了独特的溶胀特性,其平衡溶胀率(ESR)随温度升高而下降;IPN水凝胶具有温度敏感性,其T_v与纯PNIPA的LCST一致,在33℃附近。 第三,通过NIPA与少量GMA(甲基丙烯酸缩水甘油酯)共聚将反应活性基团引入到PNIPA大分子链上合成出了具有反应功能的线型聚合物poly(NIPA-co-GMA);通过EDA(乙二胺)与Mono-6-OTs-β-CD反应合成出了含氨基的活性物质EDA-β-CD。最后通过EDA-β-CD与poly(NIPA-co-GMA)反应,将β-CD键接到PNIPA链上得到了poly(NIPA-co-GMA)/EDA-β-CD新型线型聚合物。研究结果表明:在溶液中,poly(NIPA-co-GMA)与EDA-β-CD有较弱的反应性,即使在EDA-β-CD过量的条件下,也不能使poly(NIPA-co-GMA)链上的环氧基全部参与反 摘要亩石亩亩亩三奋亩亩‘亩石亩亩亩亩亩‘石亩亩亩‘亩亩亩亩奋亩亩石苗曰石亩亩亩亩‘玉亩函亩亩亩亩面应,因此,合成出线型Poly伽IPA一co一GMA)尼DA一CD聚合物的关键是在poly(N IPA一co一GMA)与EDA一CD反应结束时加入小分子胺类试剂以消除聚合物链上残留的环氧基。Poly(N IPA一co一GMA邓DA咨CD具有温度敏感性,其LcsT与环境pH值有关,环境pH值越高,其LCsT越低。poly(NI趴一eo一GMA)尼oA渭~Co及相关聚合物PNIPA和Poly困IPA一co~GM人)的LCST对Nacl的浓度有明显的线性依赖关系。DSC测试表明,NaCI增加了聚合物相转变过程的焙变(△H),但NaCI的浓度变化却不会显著影响△H值。有趣的是,在同一NaCI浓度下,poly困I队一co一GMA)甩DA一CD和PNIPA的LCST几乎相同;但发生相分离时PNIPA的△H值明显高于Poly(N IPA一co一GMA)甩DA一CD的△H值。 另外,通过poly(N IPA~co.AAc)与EAA一CD作用合成出了基于离子相互作用的另一种线型尽cD聚合物Poly(N IPA一co~AAc)尼AA一cD。Poly(N IPA一co~AAc)与EAA一CD的离子相互作用依赖于外部环境的pH值,并且离子键的形成可导致poly(NI队一co一AAc) Tg明显升高。Poly伽IPA一co~AAc邓AA岁一CD具有PNIPA的温度敏感性及乒CD的包合性。poly(N IPA一co~AAc邓AA一cD提供了可以用多种途径制备并能有效包合客体分子的新型功能高分子材料。 第四,以抗癌药物CLB作为模型药物,选择MAH一CD闪IPA、MAH一cD一EPFMPA、IPN、Poly伽IPA一co一GMA邓DA一CD聚合物作为药物控释载体,在37℃、pH二1 .4及pH=7.4条件下进行了药物控制释放研究。结果表明,CLB能对上述聚合物产生增塑作用,增塑效果与聚合物的结构有关。药物释放研究结果表明,CLB的释放行为与聚合物载体的结构与性质密切相关。发现(1) MAH一CD入IPA及MAH井CD一EPF NIPA载药片在州封.4时为缓慢释放,而在pH=7 .4时为快速释放。CLB释放效率随凝胶中声CD含量的增加而增加;(2)当环境的pH变化时,IPN一CLB的释放较为平稳,释放速率前后变化不大。与MAH一CD加I队及MAH一cD一EPI/NIPA水凝胶相比,在PH=1 .4下IPN的较高溶胀率并未导致cLB释放速率的显著提高;(3)P oly困IPA一co一GMA邓DA咨CD载药片在水溶液中的溶解性依pH值而变。当pH二7
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