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第一部分11C-MET-PET和MRI对脑恶性胶质瘤术后放疗靶区设定的影响
研究目的：
本研究利用图像融合技术,定量比较11C-MET-PET和MRI图像所确定的靶体积位置及范围的差异,探讨11C-MET-PET对脑恶性胶质瘤(HGG)术后放疗靶区设定的影响,并评价11C-MET-PET与MRI融合图像在HGG术后放疗靶区勾画中的价值。
材料与方法：
自2004年3月至2008年5月,收集经病理证实的幕上型HGG初治病例共37例,在术后同一周内行头颅MRI及11C-MET-PET/CT扫描。
首先,各由一名像学和核医学医生分别对11C-MET-PET/CT和MRI图像进行独立阅片,比较11C-MET-PET/CT和MRI判断肿瘤残留的一致性。
然后,利用BrainLAB自动图像融合系统进行11C-MET-PET与MRI T1W增强、MRI T2W图像的融合,在肿瘤相应的11C-MET-PET或MRI图像上分别对以下各靶体积进行逐层人工勾画,并进行定量比较和评价:(1)Vol-MET:11C-MET-PET显示的异常高代谢灶体积；(2)Vol-Gd:MRI T1W增强图像的强化区体积；(3)Vol-T2:MRI T2W图像的异常高信号区体积；(4)Vol-MET∪ Vol-T2或Vol-MET∪ Vol-Gd:Vol—MET与Vol-T2或Vol-Gd的并集；(5)Vol-MET∩Vol-T2或Vol-MET∩Vol-Gd:Vol-MET与Vol-T2或Vol-Gd的交集:(6)Vol-MET minusVol-MET∩Vol-T2或Vol—MET minus Vol-MET∩ Vol-Gd:Vol-MET位于Vol-T2或Vol-Gd之外的体积；(7)Vol-T2 minus Vol-MET∩ Vol-T2或Vol-Gd minus Vol-MET∩Vol-Gd:Vol-T2或Vol-Gd位于Vol-MET之外的体积；(8)Vol-MET边界与Vol-T2或Vol-Gd边界的最大距离。
结果：
在37例患者中,11C-MET-PET/CT和MRI T1W增强均同时显像阳性或阴性的患者共26例,两者检测肿瘤是否残留的一致性为70.3％。检测肿瘤是否残留的不一致性主要体现在11例手术肉眼全切除的患者身上。此11例患者,11C-MET-PET/CT均有不同程度的显像,而MRI T1W增强未见明显的肿瘤残留病灶。
对11C-MET-PET和MRI T1W增强图像均有阳性浓聚或强化信号的30例患者,进行11C—MET-PET和MRI图像融合,并对上述各靶体积作定量分析和比较。
在11C-MET-PET与MRI T1W增强的融合图像上,Vol-MET与Vol-Gd的位置与范围之间存在很大的不一致性,全组无1例患者的Vol-MET与Vol-Gd的位置与范围完全一致,不一致性达100％。其中,29(96.7％)例的Vol-MET部分或全部体积位于Vol-Gd之外,仅1例Vol-MET完全位于Vol—Gd之内。所有患者的Vol-Gd均部分或全部位于Vol-MET之外。Vol-MET边界与Vol-Gd边界的最大距离的最大值为5.7cm,其最大距离≥2.0cm的患者占50％(15/30),≥3.0cm占23.3％(7/30)。
在11C-MET-PET与MRI T2W融合图像上,Vol-MET与Vol-T2的位置与范围之间亦存在较大的不一致性。Vol-MET完全位于Vol-T2之内有13(43.3％)例,部分体积超出Vol-T2之外有17(56.7％)例。全部患者的Vol—T2均有部分体积超出Vol-MET之外。Vol—MET边界与Vol-T2边界的最大距离的最大值为3.7cm,其最大距离≥1.0cm的患者占33.3％(10/30),≥2.0cm占6.7％(2/30)。
结论：
1.11C-MET-PET和MRI(包括T1W增强和T2W)无论在判定脑HGG术后肿瘤是否残留方面,还是在确定残留肿瘤的位置和范围方面都存在着较大的差异。
2.11C-MET-PET与MRI相比,有利于更准确地确定脑HGG患者术后残留肿瘤密集区域的位置和范围。
3.将11C-MET-PET与MRI图像进行融合,有助于更准确和合理地设定脑HGG术后的放疗靶区。
第二部分脑恶性胶质瘤生物调强放射治疗剂量提升的Ⅰ/Ⅱ期临床研究
研究目的：
本研究采用IMRT对脑恶性胶质瘤术后。11C-MET-PET所确定的生物靶区(BTV)进行分次剂量和总剂量提升的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,观察其毒性反应及初步疗效,探讨进行剂量提升的安全性和可行性。
材料与方法：
病例入选标准为:经病理证实的幕上型单发脑恶性胶质瘤初治病例,年龄18岁～70岁,KPS≥70分,术前肿瘤体积小于全脑体积的1/3。自2004年3月至2007年8月,共23例患者入组。
图像融合与靶区的勾画:全部患者均在放疗前同一周内行MRI、11C-MET-PET/CT及CT-sim扫描,并利用BrainLAB自动图像融合系统进行11C-MET-PET、MRI及CT平扫图像的融合。在BrainLAB自动图像融合系统上,分别于相应的图像上逐层进行以下各靶区和危及器官的勾画。生物靶区(BTV):为11C-MET-PET图像所显示的局部异常高代谢区。形态学靶区(MTV):为11C—MET-PET局部异常高代谢区外的MRI T1W强化区及术腔。临床靶区(CTV):分为CTV-1和CTV-2两个靶区,CTV-1为MTV及BTV外扩1.0cm的范围；CTV-2为CTV-1外扩1.0～1.5cm的范围,同时必须包全MRI T2W图像上显示的高信号区。计划靶区(PTV):以上各靶区外扩0.5cm的范围。在相应的图像上完成上述各靶区的勾画后,BrainLAB自动图像融合系统可在CT平扫图像相对应的层面上显示出基于11C-MET-PET、MRI T1W增强和MRI T2W图像进行勾画的各靶区。
处方剂量的给予及治疗计划的优化:将勾画好靶区和危及器官的CT图像导入NOMOS Peacock/Corvus治疗计划系统工作站,然后给予处方剂量并行逆向调强放疗计划的运算及优化。各靶区的处方剂量如下:按BTV处方剂量的不同,分为5个剂量水平组,即剂量水平1:67.2Gy/2.4Gy×28次；剂量水平2:70Gy/2.5Gy×28次；剂量水平3:72.8Gy/2.6Gy×28次；剂量水平4:72Gy/3.0Gy×24次；剂量水平5:84Gy/3.5Gy×24次。CTV-1和MTV:剂量水平1-3为58.8Gy/2.1Gy×28次,剂量水平4-5为60Gy/2.5Gy×24次。CTV-2:剂量水平1-3为50.4Gy/1.8Gy×28次,剂量水平4-5为50.4Gy/2.1Gy×24次。治疗计划靶区的剂量覆盖要求V95≥95％,并且要求最大剂量点在靶体积内；危及器官的受量必须在TD5/5的限制范围以内。照射方法为每天1次,每周5天。
剂量提升方法:每个剂量水平组由3～4例患者组成,治疗期间和治疗后3个月按RTOG/EORTC急性放射反应评分标准对每一例患者进行急性毒性的评价。若一个剂量水平组的3例患者均无出现不可接受的毒性反应(即≥3级),则可进行下一个剂量水平的试验；若一个剂量水平组有2例患者发生≥3级毒性,则该剂量提升试验终止；若只有1例患者出现不可接受的毒性反应,则必须另加3例患者进行同一个剂量水平的试验和评价。只有6～7例患者中仅有1例出现不可接受的毒性反应,才可进行下一个剂量水平的试验。否则,该剂量提升试验终止。此剂量水平组的剂量被认为是不可接受的。
观察指标:所有患者治疗后每隔3个月进行临床随访和MRI检查。本研究的主要观察指标为各系统的急、慢性毒性反应,次要观察指标为患者的生存情况及肿瘤复发的模式。
结果：
进入第1、2、3、4、5剂量水平组的病例分别为3、4、6、4、6例。治疗期间,除第3剂量水平组有1(4.3％)例患者发生不可接受的3级中枢神经系统毒性反应外,其余22例患者均按计划完成治疗,无≥3级毒性发生。发生0、1、2级急性毒性反应的患者分别为2(8.7％)、10(43.5％)和10(43.5％)例。治疗后3个月复查,发生0、1、2级毒性反应的患者分别为6(27.3％)、9(40.9％)和7(31.8％)例,未见≥3级急性毒性发生。治疗后6个月随访,发生0、1、2级中枢神经系统慢性毒性反应分别为4(20％)、10(50％)、5(25％)例。仅第1剂量水平组有1例患者发生3级慢性中枢神经系统毒性(该患者于IMRT治疗结束后在外院接受立体定向放射治疗,考虑其毒性与此相关)。13例随访时间达12～44.7个月的患者中,均未见发生3级或以上中枢神经系统慢性损伤。
全组患者的中位无进展生存时间为8.4个月(2.6～45.4个月)。1年和2年的累计无进展生存率分别为27.5％和12.2％。全组患者的中位总生存时间为16.1个月(4.8～48.2个月)。1年和2年的累计总生存率分别为65.2％和33.8％。1年和2年的疾病特异性生存率分别为68.2％和35.3％。亚组分析的结果显示,第3～5剂量水平组患者的中位无进展生存期、1和2年累计无进展生存率均比第1～2剂量水平组为长,分别为6.8个月对9.3个月、40.2％对0％和17.9％对0％(p=0.0295)；同样,第3～5剂量水平组患者的中位生存期、1和2年累计总生存率均比第1～2剂量水平组为长,分别为20.3月对11.0月、81.3％对28.6％和49.2％对0％,且目前仍生存的5例患者均分布于第3～5剂量水平组。单因素分析的结果显示,年龄、WHO分级、手术切除范围、术后KPS评分、BTV剂量和体积是影响总生存率或疾病特异性生存率的有关因素。在出现肿瘤进展的20例患者中,单纯局部复发14例(70.0％),局部复发并远处播散4例(20.0％),单纯远处播散2例(10.0％)。根据各复发肿瘤体积被原治疗计划中CTV-2的95％等剂量曲线所包括的体积百分数,发现所有出现局部复发(包括4例局部复发并远处播散)的患者局部复发的模式均为野内复发,未见野边缘或野外复发。通过对局部复发的肿瘤病灶进行具体位置分析后发现,14(77.7％)例在原BTV的范围内出现复发,另外4(22.2％)例则同时在原BTV和MTV的范围内出现复发。
结论：
1.利用IMRT技术对脑恶性胶质瘤术后患者的生物靶区进行分次剂量和总剂量提升的方法是安全可行的,将剂量提升到84.0Gy/24次时,仍未见不可接受的放射毒性反应发生,表明尚有剂量提升的空间。
2.初步结果显示随着生物靶区分次剂量和总剂量的逐步提高,患者的中位无进展生存期和总生存期有逐步延长的趋势,但尚需进一步研究加以证实。
3.采用11C—MET-PET/CT和MRI结合来确定患者术后的生物靶区、形态靶区和临床靶区是合理可行的,有利于降低野边缘或野外肿瘤的复发率。
4.单因素分析初步显示生物靶区的体积和剂量可能是患者预后的影响因素之一。
5.局部复发仍是治疗失败的主要因为。