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目的：研究遗传性因素对房颤的影响。利用β-受体激动剂可以诱导心肌损伤，使心肌细胞出现凋亡与坏死，但其作用机制一直不是很清楚。MiRNA作为心血管疾病潜在的诊断生物学标志和新的治疗靶点，可能在这其中起着关键性的作用。我们旨在探究β-受体激动剂诱导后小鼠心肌组织基因表达谱和miRNAs表达谱的改变；并进一步研究了过表达miR-702在抑制心肌内质网应激引起的心肌细胞凋亡中的调控作用，以期为心血管疾病的防治提供新思路。
方法：SSCP分析心肌钠离子通道编码基因SCN5A单核苷酸多态性，基因测序确定检测结果。异丙肾上腺素连续2次，间隔24 h皮下注射诱导小鼠心肌损伤(20mg/kg)，在诱导后6 h、12 h、24 h进行心肌组织HE染色、透射电镜检测；caspase-3相对活性检测；利用全基因组表达谱芯片和microRNA(miRNA)芯片技术检测异丙肾上腺素诱导的基因表达谱及miRNA表达谱改变；qRT-PCR和Western blot检测内质网应激相关基因表达改变，证明异丙肾上腺素激活了心肌内质网应激。利用荧光素酶实验证实ATF6与miR702存在互作关系。应用人工合成的miR-702 mimics转染原代小鼠心肌细胞，促进miR-702过表达，运用qRT-PCR检测转染效率；过表达miR-702后利用qRT-PCR、Western blot技术检测内质网应激相关基因的表达变化，通过caspase-3相对活性和流式细胞术检测心肌细胞凋亡情况。
结果：房颤组与正常对照组H558R基因型频率比较，房颤患者中H558R基因多态位点T/C基因型频率较高占14.8％，而正常组较低占3.7％。Logistic回归分析显示TC和CC基因型(C carders)增加了房颤患病风险(OR3.451，95％CI1.718-6.931，P=0.0005)。HE染色结果显示实验组组织出现心肌细胞水肿，炎细胞浸润，细胞充血，心肌局灶性坏死；电镜结果显示基质网扩张、局部肌丝排列松散、核膜下染色质编集现象、核周染色质增多、核固缩、坏死不明显、粗面内质网扩张、局部灶性肌丝溶解，肌丝断裂、染色质凝聚、肌丝溶解、线粒体空泡变等改变。Caspase-3相对活性增加。表达谱芯片结果分析了48个ERS相关基因，其中24个基因在至少一个时间点表达显著改变。同时分析了差异表达的离子通道转运相关基因的表达，并预测了与miRNA互作关系。MiRNA芯片结果显示在检测的346个miRNAs中有37个至少一个时间点异常表达。在6 h、12h和24 h组显著下调的miRNAs分别有9个，11个和10个；而显著上调的miRNAs分别有5个、1个、7个。在3个时间点表达均下调的有2个miRNAs，未见表达均上调的miRNA。经qRT-PCR验证，与对照组相比内质网应激相关基因ATF6、CHOP、XBP1表达显著升高；miR-30b、miR-125a-5p、miR-702表达显著改变，其中miR-702与ATF6作用趋势相反。荧光素酶实验结果证实ATF6为miR-702的靶基因。转染miR-702后可见小鼠原代心肌细胞miR-702表达显著增加。过表达miR-702，可以下调ATF6蛋白表达，但其mRNA表达未改变，其下游促凋亡基因CHOP mRNA表达受到抑制，心肌细胞caspase-3活性降低，流式细胞术检测可见心肌细胞凋亡数量显著减少。
结论：SCN5A基因H558R位点多态性是房颤的诱发因素。异丙肾上腺素能够诱导小鼠心肌组织ERS相关基因和miRNA表达谱改变。异丙肾上腺素激活了心肌内质网应激，导致小鼠心肌损伤。过表达miR-702可以通过抑制ATF6蛋白翻译，减少了凋亡诱导因子CHOP mRNA合成，从而使心肌细胞凋亡数量减少，对心肌细胞起到保护性作用。