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肝癌在世界范围内已成为第二位癌症致死原因，在东亚地区尤为严重。全球每年超过50％的新增病例和死亡病例均发生在中国，给我国的健康卫生带来极大负担。乙型和丙型肝炎、黄曲霉素、过度饮酒、肥胖以及遗传易感性等因素都可以诱发肝癌。治疗效果差、手术切除后复发率高是肝癌死亡率居高不下的主要原因。目前只有索拉菲尼(Sorafenib)一种分子靶向药物被批准用于晚期肝癌治疗，但其对肝癌的治疗效果有限。因此，系统研究肝癌细胞的药物响应、增强肝癌对药物治疗的响应率及发现新的潜在治疗靶点是一项十分迫切的任务。近年来肝癌大规模测序研究发现肝癌基因组的异质性超乎想象。肝癌中的高频突变基因包括TERT、TP53、WNT通路等，目前并没有针对这些高频突变的特异性靶向药物。大规模测序揭示了肝癌病人携带了很多具有潜在应用的药物靶点突变和分子标志物，如何将这些发现转化为临床应用并促进肝癌精准医疗亟待解决。目前对肝癌发生发展和耐药性机制的了解并不透彻，需要有一个能最大限度地反映肝癌遗传异质性，同时又易于操作药物敏感性等功能性实验的研究模型。由大量细胞系构成的细胞系平台在乳腺癌、肺癌等癌症研究中证明细胞系平台能够模拟癌症的遗传异质性和药物响应，通过细胞系平台可以发现与药物敏感性相关的分子标志物。 我们建立了目前报道最大的肝癌细胞系平台，包括32株常用的商业化肝癌细胞系和34株从中国肝癌病人中新建立的肝癌细胞系，建系成功率达到46％。肝癌细胞系平台为肝癌及其耐药性研究提供了极为重要的实验模型和临床前模型。癌症细胞系作为癌症研究中最常用的实验模型，其对来源癌症组织的代表性一直饱受争议，一个很重要的原因是癌细胞在体外培养扩增的过程中会积累新产生的突变，在长期培养过程中并不稳定。但是，大多数肝癌细胞系都是在很久之前建立的，已经无法确定其是否能够反映来源肝癌组织。本研究中，我们对配对的肝癌细胞系、肝癌组织和早期原代培养细胞进行了全基因组测序和RNA测序。结果表明，肝癌组织的基因组变异谱，包括突变、拷贝数变异和乙肝病毒整合位点等，在肝癌细胞系建立过程中均保持高度稳定。重要的是，肝癌细胞系能够反映肝癌组织中的驱动基因变异。同时，肝癌细胞系保留了配对肝癌组织的基因表达模式。最后，通过分析肝癌细胞系和早期原代培养细胞，我们发现二者具有相似的基因组和转录组特征，表明这两个体外模型具有十分相似的模拟肝癌的能力。这些分析为肝癌细胞系作为肝癌精准医学的实验模型奠定了理论性基础。 来自同一癌症类型的细胞系能够反映对应癌症的遗传变异特征，但在肝癌中未见报道。通过比较肝癌细胞系和已发表肝癌病人数据，我们证明大规模肝癌细胞系平台能够反映肝癌的遗传异质性，包括基因突变、拷贝数变异和HBV整合等基因组图谱。同时，肝癌细胞系能够反映肝癌病人的转录组分子分类特征。这些分析表明肝癌细胞系能够反映肝癌病人的遗传异质性。我们在肝癌细胞系中对51个FDA批准或者具有潜在应用价值的药物进行了药物敏感性检测，结果表明肝癌细胞系对不同药物的敏感性具有很大差异。通过肝癌细胞系遗传变异数据和药物敏感性数据的整合分析，我们在基因突变和表达等多层次鉴定到很多已知的和新的指示药物敏感性的分子标志物，如TP53突变与BRD4抑制剂敏感性、ARID1A突变与survivin抑制剂YM-155敏感性以及CDC25B基因表达与sorafenib敏感性。更重要的是，利用细胞系平台获得的分子标签可以预测病人可能的药物响应情况，从而有针对性地对肝癌病人进行分群，给予合适的药物治疗，提高肝癌病人的药物响应和生存时间，从而达到精准医疗的目的。