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研究背景前列腺癌是威胁男性健康的第二大常见的恶性肿瘤,也是导致男性因癌症死亡的主要原因之一。常规的抗前列腺癌疗法包括手术、放射消融、激素和化学疗法,对晚期和（或）转移性疾病患者效果较差。因此,迫切需要明确前列腺癌进展的分子机制并开发新的治疗策略。TRIM11基因编码的TRIM11蛋白已被证实在多种恶性肿瘤中发挥着促癌作用,但是在前列腺癌中的作用尚不清楚。本研究拟就TRIM11在前列腺癌发生、进展中的作用和机制展开研究,为前列腺癌诊断及靶向治疗提供实验和理论依据。研究目的探索TRIM11在前列腺癌发生及进展中的作用及分子机制。研究方法通过公共数据库分析TRIM11的表达水平、以及其和临床病理资料和疾病预后的关联。并提取来自临床病人的前列腺癌及癌旁正常组织,采取qRT-PCR技术检测TRIM11的表达量,分析其在肿瘤和癌旁组织中的表达水平,并分析其和临床病理资料和疾病预后的关系。利用TRIM11 siRNA转染PC3和DU145细胞,通过体外细胞实验研究TRIM11对前列腺癌恶性生物学行为（包括MTT法检测增殖、Transwell迁移、侵袭实验）的调控作用,通过生物信息学预测调控TRIM11的microRNA,并通过分子生物学实验探索TRIM11在前列腺癌中的作用机制。利用裸鼠荷瘤实验在体内研究TRIM11对前列腺癌的生长的影响。研究结果1、在TCGA数据库（GEPIA网站）前列腺癌转录组测序患者中,TRIM11高表达148例,低表达344例,TRIM11在497例前列腺癌组织中表达显著高于52例正常前列腺组织,在Varambally数据集中,TRIM11在前列腺癌中上调倍数为1.234,在Vanaja数据集中,上调倍数为1.271,Arredouani数据集中,上调倍数为1.224,Grasso数据集中,上调倍数为1.198。Kaplan-Meier曲线显示TRIM11高表达组无病生存期显著短于低表达组（P=0.037,HR=1.6）。TRIM11和KI67相关系数为0.26,GSE21034数据集中,相关系数为0.1831,GSE2109数据集中,相关系数为03832,P值均小于0.05,证明TRIM11表达和肿瘤增殖显著正相关。2、在临床样品137例配对前列腺癌及癌旁组织中,TRIM11 mRNA在前列腺癌组织中表达显著高于癌旁正常组织（P＜0.05）,T3期肿瘤中TRIM11表达显著高于T2期肿瘤,T2期肿瘤中TRIM11显著高于T1c期。3、在137例前列腺癌患者中,TRIM11 mRNA高表达组患者73例,低表达组患者64例,TRIM 11表达水平与年龄、Gleason评分、淋巴结阳性、手术切缘无显著相关性,但TRIM11高表达与PSA评分高及精囊侵犯显著相关。Kaplan-Meier生存分析显示,年龄、淋巴结状态与前列腺癌无进展生存无关,与无进展生存期短显著相关的因素有Gleason评分高（P=0.001）、PSA水平高（P=0.040）、肿瘤病理分期高（P=0.025）、精囊侵犯（P=0.008）、手术切缘阳性（P=0.049）及 TRIM11 高表达（P=0.032）。4、在137例前列腺癌患者中,多因素分析结果显示,PSA大于10ng/mL（P=0.012）、Gleason 评分＞7 分（P＜0.001）、精囊侵犯（P=0.025）及TRIM11高表达（P=0.039）是无进展生存期短的危险因素。5、TRIM11 siRNA转染PC3和DU145细胞的第24小时及48小时,敲减组和对照组细胞增殖无显著差异,第72小时及第96小时,敲减组细胞增殖显著低于对照组。Transwell迁移及侵袭实验显示,DU145及PC3细胞转染TRIM11 siRNA后,细胞迁移及侵袭能力显著降低。6、TargetScan预测TRIM11的上游调控microRNA分子为miR5193,荧光素酶报告基因实验证实TRIM11与miR5193互作。miR5193模拟物转染PC3及DU145细胞后,TRIM11蛋白下调。7、裸鼠荷瘤实验显示接种TRIM11过表达PC3细胞稳转株的裸鼠肿瘤体积在9天、15天、21天时比对照组裸鼠的前列腺癌体积更大;而接种TRIM11过表达PC3细胞稳转株后再注射miR5193 mimics,肿瘤体积比注射miR5193 NC mimics组肿瘤体积显著减小。21天时对照组的肿瘤重量为（136.6±91.3）mg;TRIM11 过表达 PC3 细胞稳转株+miR5193 NC mimics 组为（918.6±114.7）mg,TRIM11 过表达 PC3 细胞稳转株+miR5193 mimics 组为（447±229.9）mg,显著小于TRIM11过表达PC3细胞稳转株+miR5193 NC mimics组。8、敲减TRIM11使磷酸化ERK1/2及磷酸化MEK1/2表达下降。GSEA富集分析显示TRIM11表达与氧化磷酸化（Oxidative Phosphorylation）、DNA修复（DNA repair）及活性氧（reactive oxygen species）通路存在正相关关系。研究结论TRIM11在前列腺癌组织中的表达水平明显高于癌旁正常组织,TRIM11高表达与肿瘤病理分期高、PSA评分高及精囊侵犯显著相关,且提示患者无进展生存期短,是无进展生存期的独立危险因素,提示TRIM11可作为前列腺癌疾病危险分层的标记物。TRIM11与KI67均呈显著正相关,提示TRIM11可调控前列腺癌增殖。TRIM11敲减显著抑制PC3及DU145细胞增殖、迁移及侵袭;TRIM11过表达促进了裸鼠体内前列腺癌肿瘤的生长。miR5193直接与TRIM11相互作用而miR5193能抑制TRIM11表达,削弱了其对前列腺癌肿瘤生长的促进作用。敲减TRIM11使磷酸化ERK1/2及磷酸化MEK1/2表达下降。本研究揭示了 TRIM11受上游分子miR5193抑制,影响ERK1/2及MEK1/2磷酸化的分子调控机制,表明TRIM11在前列腺癌发生、进展中发挥重要作用,是疾病预后预测的潜在预测指标,具有成为前列腺癌治疗新靶点的潜力。