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目前已知的人类疱疹病毒共有8种,分别属于疱疹病毒科α、β、γ三个亚科,其中1型单纯疱疹病毒(herpes simplex virus type1,HSV-1)和Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是本研究中主要涉及到的两种人类疱疹病毒。根据流行病学调查及文献报道,人类疱疹病毒可以在人群中广泛传播,并且在人体内存在广泛的共感染现象。人类疱疹病毒具有长期潜伏感染的特点,潜伏感染的病毒一旦被重新激活将会给机体带来严重危害,但是目前对于其从潜伏周期到裂解周期的激活机制还不是十分清楚,并且对于人类疱疹病毒的防治也缺乏有效的药物。本研究的主要目的在于:第一,以HSV-1和EBV为典型代表,研究人类疱疹病毒共感染的分子机制;第二,以中药为来源,寻找抑制HSV-1入侵的小分子化合物,并对其抗病毒机制进行研究。
本论文的第一部分,首次从宿主细胞及病毒分子机制角度分别阐明了HSV-1激活潜伏感染EBV的分子机制。在宿主细胞方面,本研究发现HSV-1感染后,蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)可以通过上调环腺苷酸响应元件结合蛋白(cyclic adenosine monophosphate response element binding protein, CREB)的磷酸化水平,来调控在EBV裂解激活中起关键作用的BZLF1蛋白的Zp启动子,进而上调BZLF1蛋白表达,从而激活潜伏的EBV。同时,在病毒分子机制方面,本研究发现HSV-1皮层蛋白(tegument protein) US3与PKA相似可以利用CRE依赖途径刺激EBV进入其裂解周期。因此,本研究较为完整地阐明了HSV-1激活潜伏EBV的分子机制,为人类疱疹病毒共感染的治疗和预防给予了一定的启示。
本论文的第二部分,利用多种HSV-1入侵抑制剂筛选模型及方法,从中药提取物中发现了一系列具有抗HSV-1活性的小分子化合物,并对其中活性较好的化合物进行了抗病毒机制研究,从而为抗病毒药物的发现提供了良好的物质基础及理论依据。
本论文揭示了人类疱疹病毒共感染激活潜伏EBV的分子机制,同时对中药来源的小分子化合物进行了抗病毒活性筛选及作用机制研究,对人类疱疹病毒感染的防治具有重要意义。