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背景和目的： 乳腺癌是严重威胁世界女性健康的全球第二大常见恶性肿瘤，位居女性死因榜首。近30年来中国乳腺癌的患病率增长了20%～30%，并以每年3%～5%的速度增长且呈现出年轻化的趋势，已成为突出的公共卫生问题。 有丝分裂阻滞缺陷1类似物1（mitotic arrest deficient 1-like 1, MAD1L1）和有丝分裂阻滞缺陷2类似物1（mitotic arrest deficient 2-like 1, MAD2L1）作为纺锤体组装检验点（spindle assembly checkpoint , SAC）的重要组成成员，在细胞周期调控中，通过结合形成四聚体复合物共同在启动检验点信号中发挥作用，其结构的异常均可能导致SAC功能失活，进而导致染色体非整倍性或癌变，然而，目前关于这两个基因单核苷酸多态性（SNP）位点的变异与人群乳腺癌患病风险的相关研究报道较少。 本研究采用病例-对照研究，分析潮汕地区女性首诊乳腺癌患者及健康对照人群中MAD1L1入选SNP位点rs1801368和MAD2L1位点rs9999978及rs903147的基因变异情况，结合生理参数、临床指标等变量，进行相关危险因素筛选及疾病关联分析，旨在较为全面的揭示相关因素、遗传变异及其基因与基因、基因与相关因素的交互作用与乳腺癌发生风险的关系。 对象和方法： 采用病例-对照研究，入选2015年12月至2018年4月就诊于汕头大学医学院附属肿瘤医院初诊为乳腺癌、未经化疗和放疗的女性住院患者作为病例，选取同期居住在潮汕社区的健康女性居民作为对照。所有患者的确诊均以组织病理学检查结果为依据，同时排除患两种或两种以上恶性肿瘤、既往有肿瘤史及乳腺癌非原发肿瘤患者。健康对照的纳入标准为：与乳腺癌患者无亲缘关系；无肿瘤史，排除既往曾因乳腺纤维腺瘤、非哺乳期乳腺炎症或乳腺导管内乳头状瘤行手术史的女性。本研究经研究对象知情同意，并获得汕头大学医学院伦理委员会通过。 乳腺癌病例的基本信息及女性生理生育因素、人体测量参数、生化指标、临床病理参数资料通过查阅病历的方式获得，健康对照的基本信息及女性生理生育因素通过现场问卷调查的方式获得，人体测量参数及生化指标分别通过现场体格检查和采样送生化检测的方式获得。病例与对照均采集2mL外周静脉血，EDTA抗凝，分装后放置于-20℃冰箱保存。采用DNA提取试剂盒提取样本全基因组DNA，采用Taqman荧光双标记探针法对入选位点进行基因分型。所有数据录入Excel数据库并经核查后，应用统计软件SPSS 21.0进行统计分析。计量资料以x±s表示，计数资料以例数及百分比表示。病例组与对照组的基因型频率分布比较采用χ2检验或精确检验法进行统计分析，借助OEGE、Haploview、Shesis等工具进行 Hardy－Weinberg 平衡、连锁不平衡和单体型分析，运用二分类非条件Logistic回归分析基因型与乳腺癌患病风险的关联。应用GMDR和R软件进行基因-基因、基因-相关因素交互作用分析，显著性检验水准α取0.05，P?0.05为差异有统计学意义。 结果： 1.本研究共纳入乳腺癌病例224例，平均年龄52.55±9.75岁；健康对照286例，平均年龄53.59±11.16岁，两组年龄间差异无统计学意义(P>0.05)。病例组的总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）三项指标均值均低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组在心率、心电图、产数、肿瘤家族史上差异有统计学意义（P<0.05）。 2. MAD1L1rs1801368位点的基因型CC、CT、TT的频率在病例组中分别为20.5%、43.8%、35.3%，在对照组中分别为 29.7%、39.2%、30.8%,两组间差异无统计学意义（P>0.05）；MAD2L1rs9999978位点的基因型TT、CT、CC的频率在病例组中分别为88.4%、4.0%、0.9%，在对照组中分别为 75.9%、18.2%、0.0%，两组间差异有统计学意义（P<0.05）；MAD2L1 rs903147其基因型GG、GT、TT的频率在病例组中分别为2.2%、28.6%、60.3%，在对照组中分别为 2.1%、25.9%、68.5%）,两组间差异无统计学意义（P>0.05）。三个位点的基因型频率分布在乳腺癌患者不同的临床病理特征之间差异均无统计学意义（P>0.05） 3.同属 MAD2L1的 rs9999978 和 rs903147 连锁不平衡相关系数较小（D＇=0.22， r2=0.018），其单体型C-T可能与乳腺癌患病风险相关（OR=0.11,95%CI：0.04～0.35）。 4. MAD1L1 rs1801368基因型为CT+TT相比野生基因型CC可能与乳腺癌较高患病风险相关（OR=2.24,95%CI=1.05~4.80,P=0.037）；MAD2L1 rs9999978基因型为CT+CC相对于基因型TT可能与较低的乳腺癌的患病风险相关（OR=0.09,95%CI=0.02~0.33,P<0.001）。 5. MAD1L1 rs1801368和MAD2L1 rs9999978之间存在相乘交互作用（P<0.05），但不存在相加交互作用（RERI的95%CI包括0，AP的95%CI包括1）。 6. 初次生育年龄与 rs1801368、 rs9999978 和 rs903147 均存在交互作用，产数与rs1801368、rs9999978 均存在交互作用，初潮年龄、收缩压、子宫切除术史分别均与位点rs1801368存在交互作用，癌症家族史与rs903147存在交互作用。 结论： 1. 基因MAD1L1SNP位点rs1801368与MAD2L1位点rs9999978和rs903147三个位点之间不存在连锁不平衡现象，可独立进行研究。 2. MAD1L1 rs1801368 基因型CT+TT、MAD2L1 rs9999978基因型CT+CC及 MAD2L1 rs9999978、rs903147单体型C-T均可能与乳腺癌患病风险相关。 3. MAD1L1 rs1801368和MAD2L1 rs9999978两个位点之间不存在交互作用。 4. 初次生育年龄、产数、初潮年龄、收缩压、子宫切除术史、癌症家族史与位点间的交互作用与乳腺癌患病风险相关。