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系统药理学作为后基因组时代兴起的一门结合现代药理学及系统生物学等多学科的交叉学科,它的出现为复杂疾病机制研究、药物治疗机制研究及新药开发提供了一个新的契机。心血管疾病(CVD)是一种全身性系统疾病,涉及大量的基因、蛋白、通路、细胞、组织间复杂的多尺度相互作用。为了从系统水平研究心血管疾病的发病机制、药物作用方式,发现新靶标,进一步开发针对心血管疾病的多靶标药物──药物组合以及中药复方,本研究构建了一套整合系统生物学、网络药理学、生物信息学、药代动力学、分子药理学的评估和预测系统药理学模型,随后将模型用在心血管疾病的系统生物学和药理学机制研究、多靶标药物开发评价中。主要研究内容包括三个部分:一、从系统水平上理解心血管疾病发病机理以及药物作用方式,通过大规模整合多源心血管疾病相关数据,构建了药物-靶标、药物-疾病、基因-疾病、靶标-基因和疾病-疾病等多重相互作用网络,开展大规模网络互作分析,研究心血管系统生物学和药理学。主要包括:(1)基于药物-靶标网络评估心血管药物多靶标效应;(2)基于靶标-基因网络揭示心血管药物靶标和疾病基因的关系;(3)基于疾病-疾病和疾病模块网络探究不同心血管疾病亚型之间的遗传及分子水平联系。并构建了在线心血管疾病系统药理学数据库CVDSP(http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/cvdsp.php)。二、提出一个系统药理学新框架和技术,即概率系综法(PEA:Probability Ensemble Approach)用于开展大规模药物组合预测研究。该模型能够预测未知药物组合产生功效或者副作用的倾向性。研究表明PEA模型在预测有效药物组合方面具有高度特异性和敏感性(AUC=0.90)。大批量细胞学药物组合实验进一步验证了模型的准确性(准确度=75%)。在完成药物组合大规模预测方法研究之后,构建了在线药物组合数据库PreDC(http://sm.nwsuaf.edu.cn/lsp/predc.php),该数据库包含1571个已知有效药物组合、3269个PEA模型预测的最优药物组合以及相应药物的副作用和治疗适应症信息。三、首次开发了一个基于系统药理学策略的中药复方开发技术。包括:(1)挖掘待研究疾病的分子药理学、治疗等信息;(2)获取疾病相关靶标并用于反向筛选草药有效成分,结合网络和系统分析预测新复方;(3)实验验证新复方。该方法成功构建了治疗心血管疾病的中药新复方。本研究为心血管疾病机制及药物组合治疗研究提供了一个新的研究框架,为复杂疾病的药物开发、靶标挖掘等提供了一个新的,从系统水平出发的研究思路,尤其是为中药物质基础及其治疗疾病作用机制研究方面提供了模型基础和新思路。