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内质网中错误折叠蛋白质的积累等会导致内质网应激，激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，通过增加蛋白质折叠的能力、减少新蛋白质的合成，促进蛋白质的降解等方式缓解内质网压力。持续不能缓解的内质网应激会导致细胞凋亡。在许多疾病，诸如心血管疾病，糖尿病和神经退行性疾病等，都能够检测到错误折叠的蛋白质在细胞内质网中的积累，在病理条件下，持续的应激会导致过度的细胞凋亡，预防过度的细胞凋亡，尤其是难以再生的细胞，将是一个有效缓解疾病发展的治疗策略。目前研究已经发现内质网应激可以通过一系列复杂的信号通路，如激活JNK、调控Bcl-2家族蛋白表达、激活死亡受体等途径引起细胞凋亡，但由于内质网应激信号的多样性及细胞类型特异性，是否有新的凋亡机制还需深入的研究。 人类新基因RNF183（RING finger protein183）是一个含有典型C3HC4环指结构的蛋白，广泛表达于哺乳动物的常见的细胞系中。前期的研究发现跨膜蛋白RNF183能诱导细胞凋亡。本论文研究表明，RNF183是一个定位于内质网的膜整合蛋白，具有典型的E3泛素连接酶活性，能催化自身的多聚泛素化。在细胞中过表达RNF183会导致细胞活力降低，激活凋亡通路。RNF183促进凋亡的活性依赖于其RING结构域。持续的内质网应激能上调RNF183蛋白的表达水平，并伴随细胞凋亡。而敲低RNF183的表达会减轻内质网应激诱导的细胞凋亡。这些结果揭示了RNF183在内质网应激诱导的细胞凋亡发挥着重要作用。 接着筛选到一个与RNF183相互作用的蛋白Bcl-xL。Bcl-xL是Bcl-2（B-cell lymphoma2）家族中一个抗凋亡的成员。细胞水平和体外纯化蛋白的实验充分证实了RNF183和Bcl-xL的相互作用，并且两者的结合不依赖于跨膜区。作为E3连接酶，RNF183能多聚泛素化修饰Bcl-xL，并促使其降解。内质网应激诱导凋亡时显著上调RNF183的表达并伴随着Bcl-xL水平的降低，而敲低RNF183的表达时，Bcl-xL的表达水平不会降低。蛋白酶体抑制剂MG132的处理，使内质网应激诱导细胞凋亡时泛素化的Bcl-xL有所累积，而在RNF183蛋白被敲低后，Bcl-xL的泛素化修饰又会明显降低。综合来看，RNF183泛素化降解Bcl-xL在内质网应激诱导的细胞凋亡中起着重要的作用。我们的研究揭示了RING结构泛素连接酶参与内质网应激凋亡调控的新机制。