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近年来,FLU已用于PAH整体实验模型的研究,包括野百合碱(monocrotaline,MCT)引起的炎症模型和低氧模型等,它能降低肺动脉高压,改善肺动脉高压症状。然而,在动物离体实验中,对正常大鼠肺动脉和胸主动脉舒张功能作用的影响及机制尚不清楚。因此,为了避免整体实验中神经和激素对血管张力调节的干扰,本实验采取离体血管环实验,直接观察氟西汀对肺动脉及胸主动脉舒张作用的影响及作用机制,为临床更合理有效的利用SSRIs提供更充分的理论依据。
实验材料与方法:
采用离体血管张力记录法。将大鼠麻醉后,开胸取出肺动脉及胸主动脉,两端固定,仔细剔除周围脂肪组织,剪成长度约3～4mm左右的血管环,用两根三角微型挂钩贯穿血管管腔,下方固定,上方以一细钢丝连于张力换能器,张力变化通过TB-611T力位移换能器,AP-621G放大器,记录在XWT-204台式记录仪上。浴槽内含有通入混合气体(95％O2和5％CO2)、pH7.4、37℃的K-H营养液,前负荷为1.0g,每15min用K-H液冲洗一次,平衡1h后开始实验。观察氟西汀对NA、5-HT诱发大鼠离体肺动脉和胸主动脉环收缩的影响,观察一氧化氮合酶抑制剂L-NAME、非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔及K+通道阻滞剂(4-AP、TEA、Gli)对氟西汀舒血管作用的影响,同时观察无钙K-H液,氟西汀预孵育及氟西汀与维拉帕米同时预孵育肺动脉和胸主动脉血管环,观察其舒血管作用与Ca2+的关系。采用SPSS17.0软件进行统计学分析,所有数据以mean±SD表示,采用单因素方差分析和t检验。P＜0.05时认为差异具有统计学意义。
实验结果:
1、氟西汀对5-HT和NA引起的血管环收缩作用的影响5-HT(10-8mol/L～10-5mol/L)和NA(10-9mol/L～10-6mol/L)能够剂量依赖性引起肺动脉和胸主动脉收缩。预孵育氟西汀(3×10-6mol/L或10-5mol/L),对5-HT和NA的收缩有浓度依赖性抑制作用,引起曲线不同程度的非平行右移。提示氟西汀不仅能够抑制5-HT引起的血管收缩,而且也能够抑制NA引起的血管收缩,并非是特异性作用于SERT。
2、钾离子与氟西汀血管舒张作用的关系在KCl预收缩基础上,非选择性K+通道阻滞剂四乙基铵(TEA),电压依赖性K+通道阻滞剂4-氨基吡啶(4-AP),ATP依赖的K+通道阻滞剂优降糖(Gli)均不影响氟西汀对肺动脉和胸主动脉的舒张作用,提示其舒张机制与钾离子通道激活无关。
3、钙离子与氟西汀血管舒张作用的关系无钙液中,预孵育氟西汀,氟西汀明显抑制CaCl2引起的血管收缩,剂量依赖性使CaCl2浓度效应曲线非平行右移。维拉帕米存在条件下,逐渐恢复细胞外钙离子浓度,氟西汀仍可减低NA所诱导的血管收缩程度。提示氟西汀可能抑制了非电压依赖性钙离子通道介导的细胞外钙内流。
4、普萘洛尔和L-NAME对氟西汀血管舒张作用的影响以NOS抑制剂L-NAME或非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔预处理血管环,前者显著抑制氟西汀的舒张作用,后者无明显作用,提示其舒张作用是非肾上腺素能的,NO可能是其作用靶点之一。
结论:
氟西汀能够剂量依赖性的舒张5-HT和NA收缩的大鼠肺动脉和胸主动脉,其舒张机制可能是由于抑制了非电压依赖性钙离子通道介导的细胞外Ca2+内流,从而导致血管舒张,而不是通过激活钾离子通道和β受体来舒张肺动脉和胸主动脉。此外NO也可能是其发挥舒张作用的靶点之一。氟西汀舒张肺动脉和胸主动脉的作用机制相似。