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肝细胞癌(HCC)与病原体感染诱导的慢性炎症密切相关。HCC患者的病变部位可检测到许多固有免疫细胞浸润，并且这些免疫细胞对肝癌的发生发展至关重要。本课题阐释了抑癌基因STK4同样在巨噬细胞中表达，在TLR3/4/9信号通路介导的炎症反应中发挥不同的调控作用，从而抑制慢性炎症和下调慢性炎症相关肝癌的发生发展。STK4通过结合并磷酸化IRAK1，引起IRAK1降解，从而抑制TLR4/9诱导的促炎因子分泌，包括IL-6，IL-1β和TNF-α;有意思的是，STK4同时促进TLR3/4诱导的IFN-β产生。在利用二乙基亚硝胺(DEN)结合CCl4和LPS或E.coli诱导小鼠形成的慢性肝癌模型中，我们发现巨噬细胞特异性敲除STK4的小鼠显示更高水平的慢性炎症，在病程后期出现更严重的肝纤维化和促进肝癌的发生发展。HCC患者肝组织中分离的巨噬细胞明显下调STK4蛋白水平，并且与IRAK1，IL-6，磷酸化p65(p-p65)和磷酸化STAT3(p-STAT3)呈负相关关系。另外，根据HCC患者血清中IL-6蛋白水平，分成IL-6明显升高和LL-6变化不显著的样本组，我们仅在IL-6升高的样本组中发现STK4表达水平的下调。最后，利用STK4敲除的小鼠，经体内注射IRAK1/4抑制剂后，能够降低DEN结合CCl4和LPS或E.coli诱导的早期炎症因子IL-6产生以及晚期肝肿瘤形成数目。综合上述的研究结果，我们阐明STK4可能作为诊断慢性炎症诱导HCC的新的生物标志物。