【摘 要】
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本论文的工作分为两个部分:(1)组蛋白组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACI)的计算机辅助设计;(2)双膦酸盐的计算机辅助研究.目前,用组蛋白去乙酰酶抑制剂治疗癌症是分子生物学研究的
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本论文的工作分为两个部分:(1)组蛋白组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACI)的计算机辅助设计;(2)双膦酸盐的计算机辅助研究.目前,用组蛋白去乙酰酶抑制剂治疗癌症是分子生物学研究的热点.作为新型抗癌制剂,组蛋白去乙酰酶抑制剂与传统化疗药物相比,其安全性、有效性都更具吸引力.本论文在研究分析现有资料的基础上,通过定量构效关系(QSAR)方法,得到几个预测能力较强的QSAR模型,对HDAC抑制剂的粗略药效团模型进行了细化描述.通过分子对接研究对组蛋白去乙酰酶抑制剂的作用机制提出了假设,该作用方式与已经阐明的HDLP-TSA复合物X射线晶体结构(PDB编码:1c3r)中配体与酶的作用方式不同.根据上述研究设计了系列化合物并进行了生物测试.其中化合物CS055,对小鼠癌症模型的有效性和安全性均优于对照品.骨质疏松不仅威胁老年人特别是绝经后妇女的健康,而且随着人口老龄化的增长,成为严重的社会问题.作为治疗骨质疏松的药物,双膦酸盐的作用机理还未完全清楚,双膦酸盐的QSAR研究一直没有突破.现有的一些基于细胞水平和受体水平的CoMFA模型的报道在化学结构的多样性以及模型的适用范围方面都很有限.本论文根据双膦酸盐的结构特征和可能的作用机制,把Novartis提供的86个双膦酸盐化合物的化学结构及大鼠体内活性数据分为两个数据集,用主成分分析方法建立了两个预测模型,并用抽样法证明这两个模型具有较强的预测能力,为双膦酸盐的活性预测提供了有力的工具.
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