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阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，AD)是一种严重威胁老年人生命健康的以记忆力下降为特征的神经退行性疾病，脑内病理特征主要表现为由β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）在神经元细胞外形成的老年斑和由Tau蛋白在神经元细胞内形成的神经纤维缠结。目前尚无特异性的治疗药物面世。研究表明，由Aβ单体聚集成的寡聚体是AD发生的初始诱因，Aβ寡聚体可诱发一系列毒性级联反应，包括诱发Tau蛋白的聚集等，最终导致AD的发生。因此，靶向Aβ的药物可能是治疗AD的突破口。本论文研究了Aβ寡聚体特异性表位疫苗和α-生育酚醌(α-tocopherol quinone，α-TQ)对AD转基因小鼠的治疗作用。分别简述如下: 1、Aβ寡聚体特异性表位疫苗的研制及其对AD转基因小鼠的治疗作用研究 应用亲和层析的方法从人静脉注射用免疫球蛋白(IVIG)中纯化获得了特异性识别Aβ42寡聚体的抗体IVIG-AOB。以IVIG-AOB为靶蛋白，应用噬菌体展示技术淘选获得其对应的表位多肽。利用HBc VLP、KLH和EBY100酿酒酵母为载体进行了表位疫苗的制备和验证，最终获得可表达Aβ42寡聚体模拟表位的酵母载体疫苗(AOE1)。应用AOE1免疫小鼠产生的抗体能够特异性结合Aβ42寡聚体，且疫苗免疫不活化Aβ特异性的T细胞。AOE1对APP/PS1转基因小鼠的免疫治疗能够显著降低小鼠的认知损伤、减少小鼠脑内可溶性Aβ寡聚体水平以及脑内胶质细胞的活化水平，未见脑部微血管出血等不良反应的发生。这些结果表明，AOE1是一种安全有效的AD治疗性疫苗。应用淀粉样蛋白聚集物的空间构象模拟表位制备的疫苗可以避免淀粉样蛋白诱发的自身免疫性疾病的发生，具有较高的安全性，也为其他淀粉样蛋白类疾病如帕金森病、亨廷顿病的治疗性疫苗研究奠定了基础。 2、α-TQ对AD转基因小鼠的治疗作用研究 α-TQ是一种广泛存在于动植物、微生物中的天然醌类化合物，我们应用从茯砖茶中提取的α-TQ进行了Aβ聚集和细胞毒性抑制试验。结果表明，α-TQ在体外能够抑制Aβ的聚集，减少Aβ诱导的细胞毒性。将α-TQ为APP/PS1转基因小鼠灌胃给药1个月后的实验结果表明，AD小鼠空间记忆损伤显著降低，脑内可溶性Aβ40和Aβ42的水平，尤其是可溶性Aβ寡聚体的水平明显降低。进一步的研究表明，α-TQ可通过抑制NF-κB信号通路活化减少小鼠脑内胶质细胞的过度活化和细胞炎症因子的产生，从而减少AD小鼠的炎症病理反应;α-TQ可通过降低小鼠脑内脂质过氧化水平、诱导性一氧化氮合成酶(iNOS)的表达以及提高超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低AD小鼠的氧化应激水平。这些结果表明，α-TQ具有AD治疗前景，值得进一步深入研究。