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手性胺类化合物是合成天然产物、农药以及手性药物的一类重要手性中间体,因此发展其高效的不对称合成方法受到有机化学家的广泛关注。在已发展的不对称合成方法中,过渡金属催化亚胺的不对称氢化是制备该类化合物最高效和原子经济性的方法。但是,相对烯烃和酮的不对称催化氢化来说,亚胺的不对称催化氢化成功的例子较少。其主要原因有以下三点:亚胺不稳定,易分解;亚胺存在Z式和E式顺反异构体及烯胺互变异构体;可能的原料、产物及副产物对催化剂的毒化作用。因此,亚胺,尤其是N-烷基亚胺,的高效不对称催化氢化依然是不对称合成研究领域的挑战性课题。针对该领域中催化剂效率低和底物普适性差等核心科学问题,结合本课题组在手性二胺金属钌配合物催化喹啉衍生物的高效不对称氢化方面的研究基础,本论文开展了手性二胺金属钌配合物催化亚胺的不对称氢化反应研究。取得的主要研究结果如下:
一、详细研究了手性二胺金属钌配合物催化非环N-烷基亚胺和非环N-芳基亚胺的不对称氢化反应。研究发现:在非环N-烷基亚胺的不对称氢化中,该催化剂具有很好的底物适应性,并且表现出显著的负离子效应和溶剂效应。当以BArF负离子的手性二胺金属钌配合物为催化剂时,通过加入(Boc)2O抑制催化剂的失活,在1,2-二氯乙烷和无溶剂条件下均实现了非环N-烷基亚胺的高效不对称催化氢化,取得了当前文献报道的最好的反应活性和对映选择性(ee值达到＞99%,ton达到2000)。而当使用磷酸负离子的手性二胺金属钌配合物为催化剂时,通过在混合溶剂中添加5%的磷酸,在不添加(Boc)2O的条件下,对一系列非环N-烷基亚胺的氢化也能给出高达99%的ee值。此外,以BArF负离子的手性二胺金属钌配合物为催化剂,还实现了非环N-芳基亚胺的不对称氢化,取得了中等到良好的对映选择性(ee值达到＞83%)。无溶剂或高浓度条件下亚胺的不对称催化氢化为手性胺的合成提供了一种高效、绿色且实用的方法,利用这种策略成功实现了两种手性药物Zoloft和Rasagiline的克级不对称合成。
二、研究了手性二胺金属钌配合物催化环内N-烷基亚胺和环内磺酰亚胺的不对称氢化反应。研究发现:以BArF负离子的手性二胺金属钌配合物为催化剂,通过加入(Boc)2O抑制催化剂的失活,实现了环内N-烷基亚胺的高效不对称氢化(ee值高达98%)。并且利用该催化剂,通过不对称还原胺化方法也可克级合成2-苯基手性哌咯。此外,以Otf负离子的手性二胺金属钌配合物为催化剂,在质子溶剂或混合溶剂条件下,环内磺酰亚胺可以顺利氢化,ee值高达94%。