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肺癌是目前全世界第一大癌症杀手，其中非小细胞肺癌约占肺癌的80％。研究表明ALK染色体重排引起ALK突变而产生了肺癌，ALK已被证实是NSCLC靶向治疗的有效靶标，现有临床ALK抑制剂取得的成功使其成为了NSCLC靶向药物开发的热点。由于现有的ALK药物相继出现的ALK激酶二级突变和耐药性的产生，因此发展新颖结构的ALK抑制剂，解决现有药物的耐药性问题具有十分重要的意义。 本课题基于2，4-二氨基嘧啶优势骨架，我们运用骨架跃迁和药物拼接的药物化学研究策略，设计、合成了吡咯并嘧啶（pyrrolo[3，2-d]pyrimidine）的导向化合物库，共有89个化合物。通过系统的构效关系研究表明:化合物R1部分结构为2-异丙基砜苯胺(2-(isopropylsulfonyl)aniline)时，其活性相对于其他基团的活性较好。化合物R2部分苯环时，在氨基对位连上长链环状脂肪胺，如哌啶和哌嗪等活性较好。同时在苯环上的氨基邻位有取代基，则化合物的选择性和活性更优。另外，吡咯并嘧啶结构中保持吡咯环的N-H结构不变能够保持化合物的活性。其中活性最好的化合物IB-3在细胞水平上对野生型EML4-ALK和突变型Ll196M的IC50值分别达到了78 nM和232 nM。化合物IB-3在全激酶组中468个激酶的选择性评价结果表明其对ALK激酶具有高度的选择性。 因此，本论文发展了一个高活性、高选择性的激酶ALK小分子抑制剂，不仅能够抑制野生型EML4-ALK，而且也能够有效克服Crizotinib的耐药性(Ll196M)，为发展新一代的ALK靶向药物奠定了基础。