【摘 要】
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结肠癌是高死亡率的胃肠道恶性肿瘤之一。腹膜转移常发生于结肠癌晚期,是患者不良预后的重要标志。目前临床上推荐治疗结肠癌腹膜转移的方法是细胞减灭术加腹腔热灌注化疗(HI
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结肠癌是高死亡率的胃肠道恶性肿瘤之一。腹膜转移常发生于结肠癌晚期,是患者不良预后的重要标志。目前临床上推荐治疗结肠癌腹膜转移的方法是细胞减灭术加腹腔热灌注化疗(HIPEC),能使患者获得生存受益。但临床上用于HIPEC的化疗药物较少,因此有必要开发新的治疗药物为患者提供更多更好的选择。重组改构人肿瘤坏死因子(rmhTNF)是由肿瘤坏死因子-α改造得到,可治疗恶性胸腔积液,非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌。但由于潜在的全身毒性,rmhTNF多用于局部治疗。雷替曲塞(RTX)是胸苷酸合成酶的抑制剂,对多种癌症均有疗效,特别是晚期结肠癌。本课题使用体外和体内的实验方法,研究rmhTNF对人结肠癌细胞的作用、rmhTNF与高热(42℃)的协同作用、rmhTNF联合RTX的HIPEC对人结肠癌细胞和小鼠结肠癌腹膜转移瘤的治疗作用。研究结果表明,rmhTNF对人结肠癌细胞具有毒性作用,呈浓度依赖性和时间依赖性。并且,rmhTNF在高热的作用下能增强对人结肠癌细胞的毒性作用,与热具有一定的协同作用。此外,rmhTNF和RTX在高热的作用下能增强对人结肠癌细胞的毒性、上调细胞中促凋亡蛋白的表达并促进细胞发生凋亡作用。在小鼠结肠癌腹膜转移瘤的模型上,进行一系列体内实验方法,验证了 rmhTNF联合RTX的HIPEC能够抑制肿瘤的生长和扩散,上调肿瘤组织中促凋亡蛋白的表达并增强肿瘤组织的凋亡水平,使肿瘤发生不可逆的细胞损伤,并未显示严重的毒副作用。上述研究表明:rmhTNF和RTX在体外高热的作用下能显著抑制结肠癌细胞的活性;rmhTNF和RTX进行体内HIPEC化疗对小鼠结肠癌腹膜转移瘤具有良好的治疗效果。本研究成果为进一步应用于临床治疗结肠癌腹膜转移提供了实验依据。
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