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计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design，CADD)方法已经渗透到了药物研发的各个环节，成为创新药物研发的有效手段。本论文的研究工作主要是靶向两个Ⅱ型糖尿病药物研究的治疗靶标，胰高血糖素样肽-1受体(Glucagon like peptide-1 receptor,GLP-1R)和胰高血糖素受体(Glucagon receptor，GLR)，利用CADD方法对GLP-1R与其别构位点激动剂，以及GLR与其正构位点拮抗剂的分子识别机制进行分子模拟研究。 论文第一章概述了药物研发过程中常用的计算机辅助药物设计方法，介绍了计算机辅助药物设计基础理论知识和论文工作主要用到的CADD技术，包括同源模建、分子对接、分子动力学模拟、结合自由能计算、虚拟筛选等。 论文第二章介绍了综合利用同源模建、分子对接、分子动力学的方法探究GLP-1R别构位点激动剂的结合模式以及通过组合虚拟筛选的方法发现结构新颖的GLP-1R别构位点激动剂的研究工作。首先，利用同源模建的方法，以B类G蛋白偶联受体—促肾上腺皮质激素释放因子1受体(Corticotropin-releasing factor receptor1，CRF1R)的晶体结构为模板模建得到GLP-1R的跨膜区的结构。然后，通过分子对接构建别构位点的激动剂BETP、CpdA、Cpd2与GLP-1R的复合物。接着，对三个复合物体系和空载的GLP-1R体系进行50ns分子动力学的优化，以及利用MM-PBSA的方法计算并分解结合自由能。结果发现320位天冬酰胺与三个化合物都能形成稳定的氢键相互作用，是影响配体结合的关键残基，范德华能对三个体系总的结合自由能贡献是各个能量项中最大的，这和结合口袋内残基多为疏水性残基相一致。BETP、Cpd2的激动作用使GLP-1R的ECL1朝着偏离跨膜螺旋中心的方向移动，使正构结合口袋打开，有利于内源性激动剂GLP-1的进入，对正构位点激动剂起到协同效应。最后，综合利用基于配体和基于受体的虚拟筛选方法，对ChemDiv商业化合物库进行筛选，最终选择50个具有潜在活性的化合物，购买并测试生物活性。本研究工作对阐明GLP-1R与其别构位点激动剂的结合模式以及新的别构位点激动剂的设计和改造能起到积极作用。 论文第三章介绍了利用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算的方法研究GLR与其拮抗剂分子的作用机理的研究工作。我们利用2013年解析得到的GLR晶体结构，经过分子动力学优化之后，与GLR代表性的拮抗剂分子9m、17进行分子对接，通过分子动力学模拟和结合自由能计算的方法探索拮抗剂的结合模式及影响化合物9m、17结合的关键性残基。研究结果表明GLR的ECL2对两个拮抗剂分子与GLR的结合发挥了重要作用，影响化合物9m、17与GLR结合的关键残基是Ile194、Met231、Trp295、Phe303、Leu382和Leu386。其中化合物9m与GLR结合后，由于6-甲氧萘基基团的立体位阻效应使Gln293酰胺侧链发生偏转，促进了位于ECL1的Asp209与位于ECL2的Gln293、Cys294以及位于TM3的Arg225之间形成了一个稳定的氢键网络，从而稳定了ECL1的构象，使GLR的胞外loop处于类似关闭的状态，阻碍了内源性激动剂Glucagon与受体结合，从而发挥了拮抗作用。本章工作的研究结果可以为GLR的拮抗剂的发现和结构改造提供参考和线索。 论文的第四章是对论文工作内容的全文总结。