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为了研究大脑疾病的发病机理，科学家们利用基因编辑工具建立了许多动物模型。亨廷顿舞蹈症(Huntingtons disease，HD)及原发性小头畸形(Microcephaly PrimaryHereditary，MCPH)为两类大脑疾病，本文中，我们利用传统的基因打靶技术建立了亨廷顿转基因小鼠模型，利用CRISPR/Cas9技术建立了原发性小头畸形食蟹猴模型。 亨廷顿舞蹈症(HD)是由于亨廷顿蛋白（Huntingtons disease protein，HTT）的氨基端谷氨酰胺重复（polyglutamine region，polyQ）超过36次所导致的破坏性的、不可治愈的神经退行性疾病。已知小鼠亨廷顿基因（Huntingtin gene，Htt）缺失会导致胚胎凋亡，氨基端亨廷顿蛋白(N-terminal HTT，nHTT)的polyQ过多则会引起成年神经元变性。而nHTT对于神经元的发育是否必须，或者仅能通过突变导致神经元变性而不具备其他功能仍然未知。在本研究中，通过基因打靶技术，我们将人源亨廷顿突变蛋白氨基端片段（first208 amino acids of human HTT containing160Q，N160Q）取代小鼠内源性亨廷顿蛋白从而建立了亨廷顿基因敲入小鼠(N-terminal HTTknock-in mice，N160Q-KI)。研究发现，随着年龄的增长，N160Q-KI小鼠大脑中出现了越来越多的蛋白聚集体，且纯合的N160Q-KI小鼠会胚胎致死，说明nHTT无法维持胚胎的正常发育。随后的原代神经元培养实验证明，亨廷顿蛋白的缺失会导致原代神经元细胞死亡，但是对胶质细胞的影响甚小。通过在原代神经元细胞中表达缺失氨基端237个氨基酸的亨廷顿蛋白(truncated HTT that lacks N-terminal237 aminoacids，tHTT)可以有效地挽救这一现象，说明nHTT对于神经元的存活不一定是必需的。实验推测这可能与tHTT包含的与胞内运输相关的蛋白结构域相关。该研究提示，抑制亨廷顿突变蛋白氨基端的表达可用来治疗亨廷顿舞蹈症。 然而，类似于其他亨廷顿舞蹈症小鼠模型，N160Q-KI小鼠无法模拟病人典型的神经元凋亡的现象。考虑到啮齿类与灵长类的物种差异，建立基因修饰猴模型来研究人类重大疾病甚为重要。为此，本研究中还利用CRISPR/Cas9基因修饰技术建立食蟹猴模型来模拟重大疾病。原发性小头畸形是一种神经系统发育障碍疾病，其主要临床特征是头围减小伴随一定程度非进行性智力退化。在本研究中，我们成功得到了表现出与临床病人类似的小头畸形症状的食蟹猴模型。测序结果显示模型猴的ASPM基因发生了突变，且模型猴的大脑体积较同年龄猴明显减小。我们的研究显示，CRISPR/Cas9基因修饰模型猴可像基因修饰小鼠模型一样，在功能上敲除内源性打靶基因从而模拟出病人的特有病理变化，为疾病的预防和治疗提供新的指示。