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T细胞的活化和分化在包括自身免疫性疾病和器官移植等免疫调节的过程中都发挥重要的作用。而T细胞的活化和分化是受到各种正性和负性因子的精确的调控的。本论文主要研究穿孔素蛋白perforin对CD4+T细胞的活化的调控以及IL-12p40缺失对于胰岛移植物排斥的影响。
穿孔素蛋白Perforin的已知的主要功能是通过传递granzymes家族分子介导靶细胞的凋亡，但是穿孔素缺失小鼠所表现出的自身免疫性疾病的加重和皮肤移植物排斥的增强等现象表明穿孔素在免疫过程中起到非常重要的免疫下调的作用。但是穿孔素下调免疫反应即具体机制还不是很清楚。本文中我们发现穿孔素能够负性调控CD4+T细胞的激活以及实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的发生，而这种抑制作用主要是通过减少IL-2的表达来实现的。实验证明，穿孔素能够负性调控TCR依赖性的钙离子信号通路，进而抑制NFAT的活化以及入核，减少IL-2的产生。我们过继性转移的体内实验充分证实了穿孔素的这种免疫抑制是通过直接影响CD4+T细胞来实现的。
CD4+T细胞在不同的刺激条件下能够分化成为Th1和Th2两类细胞。以前的研究表明包括心脏，皮肤，和胰岛在内的异源移植排斥通常与Th1反应有关。然而抑制物的耐受通常与Th2的反应密切相关。但是Th2偏向对胰岛移植的影响还不是非常清楚。IL-12是诱导Th1细胞分化所必需的重要细胞因子，IL-12p40缺失小鼠表现出明显的Th2偏向性。因此我们用IL-12p40缺失小鼠作为移植受体观察这种偏向性对移植排斥的作用。我们发现至少在本文的实验条件下，IL-12p40对于异源胰岛移植排斥基本不存在任何影响。移植物内侵润的CD4+和CD8+T细胞的数目以及产生的IFN-γ和IL-4也基本一致。因此，Th2的偏向性至少是在异源胰岛移植过程中是不能获得免疫耐受的。