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本论文主要由四部分内容组成：第一部分是对海洋活性天然产物-(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素(1)进行全合成、结构修饰及其盐皮质激素受体(MR)拮抗活性的筛选和构效关系研究：第二部分是对海洋活性天然产物-多棘酸酯(48)进行放大量合成、结构修饰及其抗肿瘤活性的筛选和构效关系研究；第三部分内容是设计和合成了一类孕烯醇酮衍生物(67a-s，68a-s，-70)，并对该类化合物进行神经保护活性筛选及构效研究；最后一部分内容是对另一种海洋活性天然产物-五元环硫醚(bruguiesulfurol，96)进行合成路线的探索，通过活性筛选发现关键中间体(109)对革兰氏阴性菌具有较好的抗菌活性。 第二部分内容： 目前，心血管疾病导致的死亡位居全球范围死亡原因的前三位。全世界高血压患者总数已达6亿左右，高血压和心力衰竭等心血管疾病是威胁人类健康的一个世界性公共卫生问题。因此，开展抗心血管疾病靶标的发现及相应药物的研发已成为药物公司及其药物研究者共同关注的课题。MR是类固醇核受体家族的成员之一，被认为是一个很有潜力抗心血管疾病靶标。目前已有两个甾体MR拮抗剂-安体舒通(spironolactone)和依普利酮(eplerenone)成功上市，并用于治疗高血压和心力衰竭等心血管疾病。然而相对于其他核受体，安体舒通对MR选择性不好，常常导致一些副作用，如男子女性型乳房、女性月经不调等，限制了患者对它的长期使用；伊普利酮虽然对MR具有较好的选择性，但作用效果不如安体舒通。同时，由于甾体类MR拮抗剂合成复杂、分离纯化困难以及由于缺乏选择性导致的一些副作用使得该类拮抗剂发展十分缓慢。 近年来，药物研发公司开始将研究的重点转向研发具有其他结构类型的小分子化合物，试图寻找对MR选择性好，副作用小，具有临床应用价值的非甾体类MR拮抗剂。 在从海洋天然产物中寻找MR拮抗剂的过程中，我们小组从海南海芒果中分离得到苯并大环内酯类化合物-(3R)-去-O-甲基毛狄泼老素(1)。据我们所知，该化合物是目前为止第一个被发现具有MR拮抗作用的非甾体类天然化合物，并且首次由我们实验室报道。鉴于该化合物特殊的生物活性，我们对化合物1进行合成并首次对该化合物进行了构效研究，通过结构修饰得到31个新化合物(1a-1u，46a-d，47a-d)，并进行了MR拮抗活性筛选。活性筛选结果表明我们得到了活性更强，选择性更好的MR拮抗剂。初步构效研究表明，在酚羟基上的乙酰取代基团以及内酯环的大小对MR拮抗活性起到重要的作用。该项研究发现具有重要的意义，它为非甾体MR拮抗剂的研究和开发提供了新的分子模型，同时也填补了国内对于非甾体MR拮抗剂研究的空白。 第三部分内容： 目前，肿瘤仍是威胁人类健康和生命的巨大杀手。据世界卫生组织报道，2008年全球有760万癌症患者死亡，占总死亡人数的13％。全球癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年超过1100万人，而30％以上的癌症是可以预防的。 海洋抗肿瘤活性天然产物的开拓性研究始于20世纪Bergman小组对加勒比海Tethyacrypta海绵的研究。该小组从T.crypta的中发现了海绵胸苷，由此导致了具有抗癌作用的阿糖胞苷(Cytarabine，Ara-c)的发现。最近已经上市的海洋抗癌化合物有halichondrinE7389和trabectedin(ET-743)。此外，还有其他许多海洋天然产物或与其相关的抗癌药物处于临床研究阶段。 据我们所知，在众多天然甾体类化合物中含有C-20位羧酸酯或羧酸官能团的甾体化合物属于非常罕见的一类，且该类所有的化合物均是从海洋生物中分离得到的。具有罕见C-20羧酸甲酯结构的多棘酸酯(48)是我们小组从三亚软珊瑚中分离得到得次生代谢产物。该化合物对肿瘤细胞BEL-7402、HL-60和HeLa均具有较强的抑制作用。在对它的结构修饰工作中，我们合成了一类在C-20位具有不同侧链取代基的多棘酸酯类似物，一共得到14个目标产物(48a-n)，对56个新化合物(包括重要的中间体及目标产物)进行了6种肿瘤模型抑制活性筛选，发现了活性更好且抑制肿瘤细胞范围更广的结构类似物。初步构效研究表明，甾体A环中α-β-不饱和羰基(Michael受体)是该类化合物具有细胞毒活性的关键因素，而且C-20侧链也影响化合物对肿瘤细胞的抑制作用。该项研究对于研制具有新颖抗肿瘤机理的甾体化合物具有重要的意义。 第三部分内容： 神经疾病(如老年痴呆症等)是一类由复杂因素导致的神经紊乱疾病，目前人们对它的发病机理尚不清楚。人们普遍认为累计性p淀粉样蛋白沉淀(Aβ)能够刺激细胞内信号通路并诱导细胞应激和凋亡，是导致老年痴呆症最初原因。另外，糖氧供应不足(OGD)会引起的大脑缺血，从而导致脑细胞能量代谢不平衡和细胞死亡，也被认为是造成老年痴呆症的原因之一。此外，作为老年痴呆症的主要特征，氧化应激也被认识是导致老年痴呆症的诱因之一，因为它能够引起蛋白和脂质过氧化以及DNA损害，最终导致细胞死亡。过量的活性氧(H2O2是产生活性氧的主要前体)和抗氧化防御系统缺陷是氧化应激发生的主要原因。目前，乙酰胆碱酶抑制剂(如多奈哌齐和加兰他敏等)虽能够改善老年痴呆症，但还没有一种药物能够阻止老年痴呆症的恶化和脑部缺血。因此，发现具有多靶点作用的化合物是治疗老年痴呆症的有效策略。 甾体是自然界中一类极为重要的化合物，目前已有大量的甾体药物上市，此外还有大量甾体化合物进入临床前及临床研究。在对具有神经保护作用的甾体化合物的研究中我们对孕烯醇酮(60)进行了化学修饰，合成了一类在C-21位含有不同芳亚甲基取代基团的孕烯醇酮衍生物，共得到39个目标化合物(67a-s，68a-s，70)。初步活性筛选表明部分化合物分别对Ab25-35、H2O2和ODG诱导的神经细胞损伤具有保护作用，尤其在动物模型中，化合物70具有明显改善动物记忆障碍的作用。结果表明，芳亚甲基的引入是类化合物具有神经保护作用的重要原因，此外甾体C-5，6位形成的环氧官能团对部分化合物的活性也有一定的影响，该项研究对设计和发现具有神经保护作用的甾体化合物也具有十分重要的意义。 第四部分内容： 独特的海洋生存环境(如高盐、高压、缺氧和缺光等)使海洋生物进化出特殊的代谢方式，其代谢产物也具有复杂而新颖的化学结构并具有良好的生物活性。含二硫键及多硫键的海洋次级代谢产物是一类特殊而重要的天然化合物。大量的研究表明该类化合物往往具有良好的生物活性，如抗肿瘤、抗炎、抗菌和酶抑制的活性，而二硫键及多硫键则被证明是重要的活性官能团。目前，人们已经从海鞘、海洋真菌、海绵和红树林植物等海洋资源中分离的到大量的结构新颖并且具有良好生理活性的含硫次级代谢产物。 Bruguiesulfurol(96)是我们小组从红树林植物木榄中分离得到的五元环二硫醚化合物，生物活性筛选表明该化合物具有PTP1B抑制作用。我们设计了96的合成路线并对该路线的可行性进行了探索，另外我们发现关键中间体(109)对革兰氏阴性菌具有较好的抑制作用，对于该类化学结构的抗菌活性化合物值得更加深入的构效研究。