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肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，虽然外科手术治疗是肝癌治疗的首选方案，但仍有超过90％以上的肝癌病人在诊断时己处于中晚期，恶性程度高，不适合手术，多数肝癌患者有赖于化学药物的治疗。肝癌对传统化疗药物的反应率低、耐药及毒副作用成为明显制约临床应用的主要原因，因此寻找高效、低毒的抗癌药物成为目前肝癌治疗领域的研究热点。
青蒿属菊科又名黄花蒿(Anemisia anaua L)是1年生草本植物，青蒿素是从中药青蒿中提取的抗疟药物，是由15个碳原子、22个氢原子和5个氧原子组成的含有过氧基团的倍半萜内酯类化合物，分子式为C15H22O5。在此结构基础上，人们又相继合成、半合成出一系列具有抗疟活性的衍生物，如双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、双氢蒿甲醚和蒿乙醚等。药动力学研究显示青蒿素类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快。除广泛应用于抗疟治疗外，青蒿素类药物还具有其它多种药理作用，如抗血吸虫作用，抗心律失常、平喘、抗内毒素、抗变态反应、红斑狼疮、免疫抑制作用和治疗皮肤病等作用。近年来，随着对青蒿素及其衍生物研究的不断深入，其抗肿瘤作用日益受到人们的广泛关注。
铁是细胞生长所必需的元素之一，而肿瘤细胞在复制染色体进行细胞分裂时需要大量的铁，因此肿瘤细胞内铁浓度比正常细胞高很多，伴随高水平的转铁蛋白受体(transferrin receptor1，TfR1)表达和并通过TfR1-Tf(transferrin，Tf)增加铁摄取的能力。铁己成为探索新的抗肿瘤治疗的靶分子。铁螯合剂可以抑制多种肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，有望成为一类新的抗肿瘤药物。但有关细胞铁与凋亡相关基因之间的作用机制尚不清楚。
本研究对青蒿素类化合物及铁螯合剂TSC的抗肝癌活性进行了体内外研究，并深入探讨了这两类化合物对细胞周期进展、凋亡相关基因表达的影响。结果显示，经青蒿素、二氢青蒿素和TSC处理的肝癌细胞呈现细胞周期阻滞，并发生凋亡。青蒿素类化合物抑制G1期调控因子Cdk2、Cdk4、CyclinD、CyclinE和E2F1的表达，促进p21和p27高表达，上调凋亡相关蛋白Bax/Bc12比例并活化线粒体凋亡通路中caspase3和PARP，执行凋亡。体内外结果显示二氢青蒿素对吉西他滨具有显著的增敏作用。TSC诱导肝癌细胞周期阻滞于G2期，下调G2期调控因子Cyclins的表达，介导肿瘤细胞经由线粒体凋亡通路发生凋亡。我们还证实了TSC能够降低铁蓄积小鼠体内铁离子水平，调节铁代谢相关基因HIF1-α、Ndrg1和TfR1的表达。青蒿素类化合物及铁螯合剂TSC能够选择性杀伤肝癌细胞，具有高效、低毒等优点，预示其在抗肿瘤治疗中的良好应用前景。
肝癌是一种恶化程度高，进展迅速，预后极差的恶性肿瘤，多数肝癌病人确诊时己至晚期。肝癌系统化疗一直面临效率低、毒性大的问题。近来很多化疗新药的出现和多药联合化疗治疗方案的提出使肝癌化疗呈现出新的局面，但同时这些化疗药物的活性鉴定、机体毒性评估以及耐药性等问题仍未得到有效解决。
青蒿素类化合物是倍半萜内酯类抗疟药物，目前对青蒿素及其衍生物活性研究己不断深入，并揭示青蒿素类化合物具有一定的抗肿瘤作用，对多种肿瘤细胞生长具有抑制作用。然而，青蒿素类化合物抑制肿瘤生长的深层机制仍有待于进一步研究。本课题对四种青蒿素类化合物抗肝癌活性进行了系统研究，通过体外药物活性筛选发现，青蒿素和二氢青蒿素能够显著抑制人肝癌细胞HepG2(p53WT)、Hep3B(p53 null)、Huh-7及BEL-7404(p53 mutant)生长，显示出较强的细胞毒性作用，而对人正常肝细胞7702的生长却没有显著抑制作用。青蒿琥酯和蒿甲醚对肝癌细胞的抑制作用相对较弱，因此我们深入探讨了青蒿素和二氢青蒿素抗肝癌作用的分子机制。研究发现，青蒿素和二氢青蒿素能够阻滞肝癌细胞周期进展，使G1期细胞明显增多，对其作用靶点研究发现，该类药物能够调控一系列细胞周期相关蛋白表达而诱导肿瘤细胞周期G1期阻滞，在表达野生型p53的肝癌细胞中青蒿素和二氢青蒿素可调控p53的表达，进而影响p21表达及cyclin/Cdk复合物的形成，最终干扰pRb磷酸化而阻止E2F1的释放和细胞周期进展;在p53缺失的肝癌细胞中，该类药物通过下调Cdk4的合成，产生相对丰富的p27而抑制细胞生长，同时通过降低cyclinD1、cyclinE及有关激酶浓度抑制G2期到S期的转变。青蒿素和二氢青蒿素可诱导人肝癌细胞HepG2(p53 WT)和Hep3B(p53 null)凋亡，调控线粒体凋亡通路中Bcl-2和Bax的表达，导致Bc1-2/Bax表达比例下降，诱导人肝癌细胞经p53依赖性及p53非依赖性途径引发“线粒体介导的-caspases依赖的信号途径”诱导肝癌细胞凋亡，caspase3和PARP均被活化。青蒿素和二氢青蒿素能够显著抑制裸鼠体内肝癌移植瘤的生长，二氢青蒿素还可以显著增强吉西他滨的体外体内抗肿瘤效果，提示其应用于肝癌联合化疗的可行性，为临床应用提供了实验依据。青蒿素及其衍生物能够选择性杀伤肝癌细胞，具有高效、低毒、不易产生抗药性等优点，其在抗肝癌治疗中的应用前景十分可观。