论文部分内容阅读
大黄素是大黄、何首乌等中药的主要有效成分,具有泻下、神经保护、治疗糖尿病、抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧化和促进伤口愈合等作用。但大黄素溶解性极差,导致其成药性差,生物利用度低,严重限制其制剂研究与临床应用。本文以中药挥发油肉桂油为油相制备大黄素自微乳,提高大黄素溶出度。同时,为解决自微乳的不稳定性问题,将流化床喷雾干燥制微丸技术与自微乳技术结合制备大黄素自微乳-微丸,并对所制得的微丸进行理化性质考察和初步安全性评价。主要的研究结果与结论如下:进行处方前研究。建立了大黄素含量HPLC测定方法,进行大黄素原料药含量测定和溶解度的研究,建立大黄素体外溶出测定方法,为后期制剂的研究和质量初步评价奠定基础。大黄素自微乳制备研究及体外评价。以大黄素在各辅料中的溶解度实验、辅料之间的相容配伍实验,初步筛选辅料油相为肉桂油,乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油（RH40）与吐温-80按6:4混合,助乳化剂为1,2-丙二醇。以伪三元相图和单纯形网格法优化自微乳处方,最终得到的处方为肉桂油、RH40/吐温-80（6:4）、1,2-丙二醇比例10:60:30。所制得的大黄素自微乳分散后的平均粒径17.5 nm,多分散指数0.083,Zeta电位-12.71 mV,大黄素载药量16.66 mg·g-1,自微乳中大黄素在120 min累积溶出度超过95%,远高于原料药不足10%的累积溶出度。通过流化床喷雾干燥制微丸法将大黄素自微乳固化,制得大黄素自微乳-微丸。单因素考察上样方式,优选载体材料的种类和用量,优化微丸制备工艺为:鼓风频率25 Hz,流化温度5055℃,羟丙基甲基纤维素K4M用量2.1%,恒流泵转速7.2 r·min-1,雾化压力0.15 MPa。大黄素自微乳-微丸理化性质考察。首先考察大黄素自微乳性质,得到大黄素自微乳分散后为O/W型乳剂,自微乳分散后粒径小,分布均匀,自微乳的载药量为（16.66±0.29）mg·g-1,大黄素包封率为95.51%。对大黄素自微乳-微丸性质考察,得到其复溶后乳剂类型仍为O/W型乳剂,微丸复溶后粒径和PDI有所增大,但仍满足自微乳要求,自微乳-微丸的载药量为（10.53±0.28）mg·g-1,有效成分含量均匀。逾渗阈值研究中显示大黄素自微乳固化后逾渗阈值有所提高,对提高大黄素的溶出有积极作用,f2相似因子法分析大黄素在3批次微丸中溶出行为相似。大黄素自微乳-微丸的表征研究中差示量热法（DSC）分析和X-射线衍射法（XRD）分析显示大黄素在自微乳-微丸中以无定型或者分子的状态存在,红外光谱分析（FT-IR）显示大黄素结构经过固化后结构并未发生变化。稳定性影响因素实验显示大黄素自微乳-微丸在高温和强光照环境中稳定,但在相对湿度92.5%环境吸湿严重,提示其应储存在干燥的环境中。大黄素自微乳-微丸安全性初步评价。选用斑马鱼为实验动物,从发育形态,心脏毒性,肝脏毒性三方面评价,实验结果均显示与空白对照组相比,大黄素自微乳-微丸无明显的毒性作用。