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背景:额颞叶痴呆(Frontotemporal disease,FTD)是一种常染色体显性遗传的神经系统退行性疾病,临床上以隐匿起病、逐渐进展的精神行为异常,执行功能损害和(或)语言障碍为特征。FTD也是仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的第二常见的早发性痴呆。根据典型的临床表现可分为行为变异型额颞叶痴呆(bv FTD),语义性痴呆(SD)和进行性非流利性失语(PNFA)三种临床类型。多达15%的FTD患者合并运动神经元病。约40%的FTD患者具有确切的阳性痴呆家族史,但仅有10%的患者具有明确的常染色体显性遗传模式。目前已经证实FTD至少有8种致病基因,分别是MAPT、C9ORF72、GRN、TBK1、CHMP2B、FUS、VCP、TARDBP等。其中MAPT是最早发现的FTD的致病基因。迄今为止,总共在160个家系发现了57个MAPT致病变异。而我国FTD患者的致病基因变异报道较少,因此有必要进一步明确我国汉族FTD患者的致病基因变异谱,尤其是MAPT基因变异谱。目的:筛查并确认我国FTD患者的致病基因变异,探讨致病变异特点及其与临床表型的关系。方法:2015年4月至2019年3月共收集了30个(6个家族性和24个散发性)FTD先证者,应用全外显子测序筛查与FTD有关的致病基因,筛出的变异采用Sanger测序进行验证。进一步结合家系共分离分析和细胞功能实验判定其致病性。结果:在3个散发性的和1个家族性FTD患者中检出了MAPT基因的2个新变异(p.R406Q和p.D430H)和1个致病变异(p.P301L)以及GRN基因的1个新剪切变异c.350+2A>G。根据美国医学遗传学与基因组学学会(ACMG)发布的遗传变异分类标准与指南,MAPT基因的p.R406Q和GRN基因的c.350+2A>G为可能致病变异,而MAPT基因的p.D430H为致病性质不明确变异。体外细胞转染实验发现,MAPT基因的p.R406Q和p.D430H均导致tau蛋白的总磷酸化水平明显增高,尤其是在Thr205,Thr231和Ser396磷酸化位点。重组tau蛋白实验表明,p.R406Q和p.D430H变异均降低了tau蛋白与微管结合的能力,并显著增加了可溶性tau蛋白在体外肝素钠诱导后的自身聚集。此外,荧光定量PCR的结果表明GRN基因c.350+2A>G新变异的m RNA水平略高于对照,但无统计学差异。Sanger测序结果显示该变异并未导致5号外显子跳跃。结论:本研究结果拓展了中国汉族FTD患者的致病基因变异谱,明确了这些变异和临床表型的关系。