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论文的第一部分介绍了亲环素A的小分子抑制剂抗肺癌活性研究。 亲环素A(Cyclophilin A，CypA)是免疫抑制剂环孢菌素(CsA)的胞内最主要的结合蛋白，具有肽基脯氨酸顺反异构酶(PPIase)活性。因此，CypA在许多生物过程中发挥了关键作用，包括蛋白折叠、HIV复制、神经元生长调节以及细胞信号转导等，许多疾病包括炎症，心血管疾病，病毒感染以及癌症等都与CypA相关。针对CypA与癌症方面的研究表明，CypA在许多种类的癌症中过表达，说明CypA在肿瘤发生、增殖以及转移过程中发挥着重要的作用。 我们应用已有临床数据库进行统计分析，发现CypA在肺癌中过表达并影响肺癌病人的存活。我们将CypA的小分子抑制剂HL001作用于癌细胞，发现HL001可以有效抑制肺癌细胞的增殖，诱导其S期阻滞以及细胞凋亡。通过进一步的分子机制研究，我们发现HL001对于肺癌细胞肿瘤抑制因子p53的基因型具有选择性。HL001可以通过CypA抑制野生型p53-72R与其泛素连接酶蛋白MDM2的结合，从而稳定并激活p53-72R，抑制肺癌细胞增殖。而对于包含野生型p53-72P的肺癌细胞，HL001没有产生激活p53的效果，也没有显示出增殖抑制活性。对于p53突变或p53缺失的肺癌细胞，由于p53不具有正常的肿瘤抑制功能，因此HL001也不具有增殖抑制活性。此外，HL001可以通过抑制CypA与G3BP1的相互作用下调G3BP1的表达，从而抑制G3BP1调节p53由细胞核向细胞质的重分布作用，促进p53的稳定和激活。最后，我们通过体内和体外的联合用药研究，发现HL001与化学治疗药物顺铂、依托泊苷、以及拓扑替康联用，可以协同抑制非小细胞肺癌A549细胞的增殖。HL001可能作为一个新颖的个性化靶标治疗药物，与已有化学治疗药物的联用，作为一种新的治疗策略用以针对具有野生型p53-72R基因型的肺癌病人。 论文的第二部分介绍了HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用界面抑制剂的筛选。 HIV-1病毒DNA的整合至宿主细胞基因组是HIV-1感染和复制的重要步骤，而HIV-1整合酶与宿主细胞内辅助因子LEDGF/p75的相互作用是HIV-1病毒整合的必要前提。因此，设计和发现作用于HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用界面的抑制剂来抑制病毒的复制是抗HIV-1病毒药物的一个很有潜力的新方向。 我们首先通过酵母双杂交平台来筛选HIV-1整合酶与LEDGF/p75的相互作用的界面抑制剂。但是，由于酵母双杂交系统本身存在的局限性，我们测得的化合物活性较差。因此，我们通过大肠杆菌重组表达纯化整合酶催化核心区和LEDGF/p75-IBD区，利用Alphacreen的方法建立平台来筛选HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用界面的抑制剂。通过Alphascreen筛选，我们发现了一系列的活性很好的化合物，活性最好化合物的IC50达到了亚微摩尔级。进一步的抗病毒实验表明lmmd_ IN_1_29、NPD170、NPD177均显示出抑制HIV-1繁殖的作用，而NPD170、NPD177还具有抑制HIV-1整合酶向宿主细胞细胞核迁移的作用。这些化合物的发现为针对HIV-1整合酶与LEDGF/p75相互作用界面抑制剂的发展提供了新的设计思路和结构信息，为治疗HIV-1药物的发展做出了贡献。