论文部分内容阅读
雷公藤作为我国传统医学中一种常用中草药，已有700多年历史，其主要成分为生物碱、二萜类及苷类，均有不同程度的抗炎、免疫抑制作用，既是有效成分又是有毒成分。雷公藤甲素是从雷公藤中分离的二萜类内酯，是雷公藤中最具代表性的成分之一。
现代医学中雷公藤的应用十分广泛，常用于肾炎、类风湿性关节炎、哮喘、系统性红斑狼疮、皮肤病等多种自身免疫性疾病的治疗。近年来，有关雷公藤引起不良反应或药源性疾病的文献报道日趋增多，其中关于心脏毒性方面的报道更是屡见不鲜。雷公藤中毒症状有胸闷、心悸，甚至可以导致心源性休克而危及生命，临床上曾因心血管毒性出现多例死亡病例。但是，由于其临床上对自身免疫性疾病的独特疗效，几乎没有可以完全替代的类似中药，因而临床使用频度仍然较高。目前，国内外对于雷公藤的心脏毒性报道往往局限于临床病例报道或动物试验，对于其心脏毒性可能涉及的中毒机制报道较少。
雷公藤多苷由雷公藤的去皮根提取和精制而成，是临床上使用最多的雷公藤制剂。因此，本实验选用雷公藤多苷来研究雷公藤的心脏毒性。实验结果提示SD大鼠单次经口给予100和200mg/kg的雷公藤多苷即可引起动物死亡，并出现心肌肌钙蛋白I(cardiac Troponin I，cTn I)升高，显微镜下见心肌局灶坏死。雷公藤多苷在临床上用药周期较长，为了研究其慢性毒性，将5、15和45/90mg/kg/天（第15天剂量由45mg/kg/天增加至90mg/kg/天）的雷公藤多苷连续28天经口给予SD大鼠，结果提示重复给予雷公藤多苷后，也可引起急性中毒时相似的心脏毒性。
为了研究雷公藤多苷急性中毒时的心电图变化，选用3只Beagle犬，经手术在皮下植入遥测植入子，采用递增剂量法，先给予60mg/kg的雷公藤多苷，间隔48小时后再给予120mg/kg的雷公藤多苷。并且，于每次给药后48小时内使用Data quest TM Open ARTTM遥测系统监测动物的心电图和血压的变化。实验观察到心肌损伤的特异性ST段和T波改变以及QT间期延长，1例死亡动物病理学检查观察到心脏心内膜下出血和心肌局灶坏死。
为了研究雷公藤心脏毒性可能的毒作用机制，使用细胞实时分析系统连续20小时监测雷公藤甲素对原代培养新生大鼠心肌细胞搏动的影响。结果见较低浓度的雷公藤甲素在给药后约10分钟即可导致心肌细胞搏动频率下降(IC50为10μmol/L)，而约1小时后又恢复正常，直至给药15小时后，较高浓度雷公藤甲素可明显抑制心肌细胞搏动(IC50为140μmol/L)。另外，我们还研究了雷公藤甲素对ether-a-go-go相关基因(Human Ether-a-go-go Related Gene，hERG)编码钾电流(Ikr)影响，实验结果见雷公藤甲素可呈浓度依赖性地抑制Ikr，IC50为39.7nmol/L，表明雷公藤甲素存在致QT间期延长的风险。因此，临床上在使用雷公藤多苷和雷公藤甲素以及其他制剂时，应特别注意防范其心脏毒性。