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结直肠癌(Colorectal Cancer，CRC)是发生于结肠和直肠粘膜上皮和腺体的恶性肿瘤。根据2019年1月国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据，结直肠癌位居我国恶性肿瘤发病的第三位，位居恶性肿瘤死亡的第五位，且迄今为止，仍呈逐年上升趋势[1，2]。我国每年约有120万例新确诊的结直肠癌患者，且每年有60万人以上直接或间接死于结直肠癌，在极大程度上降低了患者的生活质量，增加了患者的死亡风险[3，4]。近年来，尽管结直肠癌诊治水平不断提高，手术方式和辅助治疗手段不断发展，但其总体疗效并无明显改善，术后5年生存率约30％-50％，通常认为其主要原因在于，目前我国在结直肠癌的早期诊断、术后复发转移防治、预后评估等方面仍有明显不足。早期结直肠癌患者5年生存率可达90％-100％。但是，时至今日，临床上仍缺乏有效的早期诊断及预后判断方法，大多数患者就诊时已处于中晚期[5]。在预后评估方面，传统的TNM分期仍旧是临床工作评判预后的重要依据[6]，但是，经常有相同TNM分期的结直肠癌患者预后却相差悬殊。目前对于许多病情相同的结直肠癌患者，应用相同或相似的治疗方案，实际产生的治疗疗效及不良反应却常常大不相同。这些个体差异的存在大多产生于基因的多态性。富含脯氨酸蛋白11(Proline-rich protein11，PRR11)基因是一个新近鉴定的具有癌基因潜能基因，在多种肿瘤中高表达，研究表明，在肿瘤细胞中沉默PRR11蛋白表达导致E.cadherin上皮标志物表达增加，上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal Transition，EMT)诱导因子(Snail，Slug，ZEB1，ZEB2等)表达降低，提示PRR11蛋白表达促进肿瘤细胞从上皮表型向间质表型转化，进而促进肿瘤的发生与转移[7]。而胶原三股螺旋蛋白(Collagen Triple Helix Containing1，CTHRC1)在多种恶性肿瘤中均呈高表达状态，其致癌作用在多种恶性肿瘤中被证实，其作用机制可能是CTHRC1蛋白可通过稳定结合Wnt-受体复合物激活Wnt信号通路[8，9]，直接参与EMT过程[10-12]，但是PRR11蛋白和CTHRC1蛋白在结直肠癌中的共表达情况及相关性分析，以及PRR11蛋白和CTHRC1蛋白在结直肠癌发生发展中的作用机制研究，目前仍较少报道。 目的： 检测结直肠癌组织及癌旁组织中PRR11和CTHRC1蛋白的表达，分析PRR11和CTHRC1蛋白的表达情况与结直肠癌不同病理特征及预后的相关性，探讨在结直肠癌发生发展中PRR11和CTHRC1蛋白的共表达情况及相关性分析，为结直肠癌患者的早期诊断、个体化治疗、转移干预及预后判断等方面提供新的靶点。 方法： 结直肠癌组织及癌旁组织标本，取自2011年7月-2013年7月在郑州大学附属肿瘤医院行结直肠癌根治性切除术患者的68例石蜡包埋标本，其中结直肠癌组织为实验组，癌旁组织为对照组。采用免疫组织化学的方法检测实验组及对照组中PRR11和CTHRC1蛋白的表达情况，根据2017版NCCN指南完成TNM分期，结合结直肠癌患者的术后病理，用x2检验分析PRR11蛋白和CTHRC1蛋白在实验组及对照组中的表达差异，分析PRR11及CTHRC1蛋白表达情况与结直肠癌患者术后临床病理特征之间的关系;用Kaplan-Meier法、Log-rank检验分析PRR11和CTHRC1蛋白表达情况与结直肠癌患者根治术后DFS及OS之间的关系，采用Pearson相关性分析PRR11和CTHRC1蛋白在结直肠癌组织中共表达情况及相关性。 结果： 1.在68例结直肠癌组织中，有39例(57.35％)PRR11蛋白表达阳性，68例癌旁组织中有15例表达阳性(22.06％)，差异具有统计学意义(P=0.000＜0.05);68例结直肠癌组织中，有43例(63.2％)CTHRC1蛋白表达阳性，68例癌旁组织中有26例(38.2％)CTHRC1蛋白表达阳性，差异具有统计学意义(P=0.004＜0.05)。 2.40例高、中分化的结直肠癌组织中，有18例PRR11蛋白表达阳性，表达率为45.00％，在28例低、未分化的结直肠癌组织中，有21例PRR11蛋白表达阳性，阳性率为75.00％,差异有统计学意义(P=0.014＜0.05);在25例侵及肌层的结直肠癌组织中，有19例PRR11蛋白表达阳性，阳性率为76.00％，在43例未侵及肌层的结直肠癌组织中，有20例PRR11蛋白表达阳性，阳性率为46.51％，差异有统计学意义(P=0.018＜0.05);在37例TNM分期Ⅰ期、Ⅱ期的结直肠癌组织中，有13例PRR11蛋白表达阳性，阳性率为35.14％，在31例TNM分期Ⅲ期、Ⅳ期的结直肠癌组织中，有26例表达阳性，阳性率为83.87％，两者差异有统计学意义(P=0.000＜0.05);在患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤大小、有无淋巴结转移的分组比较中，PRR11蛋白的表达情况差异均无统计学意义(P＞0.05)。 3.在31例有淋巴结转移的结直肠癌组织中，有24例CTHRC1蛋白表达阳性，阳性率为77.42％,在37例无淋巴结转移的结直肠癌组织中，有19例CTHRC1蛋白表达阳性，阳性率为51.35％，差异有统计学意义(P=0.026＜0.05);在侵及肌层的25例结直肠癌组织中，有22例CTHRC1蛋白表达阳性，阳性率为88.00％，在未侵及肌层的43例结直肠癌组织中，有21例CTHRC1蛋白表达阳性，阳性率为48.84％,差异有统计学意义（P=0.001＜0.05）;在37例TNM分期为Ⅰ期、Ⅱ期的结直肠癌组织中，有18例CTHRC1蛋白表达阳性，表达率为48.65％，在31例TNM分期为Ⅲ期、Ⅳ期的结直肠癌组织中，有25例CTHRC1蛋白表达阳性，阳性率为80.65％，差异有统计学意义(P=0.006＜0.05);在患者年龄、性别、肿瘤部位、分化程度、肿瘤大小的分组中，CTHRC1蛋白表达情况差异均无统计学意义（P＞0.05）。 4.以患者手术日为随访的起点，以患者死亡、失访或本研究截止时间(2018年7月1日)为随访的终点，采用电话随访的方式对本研究68例结直肠癌患者进行随访，共获得完整随访资料63例，随访率为92.65％。在63例结直肠癌患者中，PRR11蛋白表达阳性患者术后中位DFS为27.48个月，PRR11蛋白表达阴性患者术后中位DFS为43.31个月，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。CTHRC1蛋白表达阳性的患者术后中位DFS为25.54个月，CTHRC1蛋白表达阴性的患者术后中位DFS为39.28个月，两者差异有统计学意义(P＜0.05)。63例结直肠癌患者中，29例(46.03％)PRR11、CTHRC1蛋白表达均阳性，有15例(23.81％)PRR11、CTHRC1蛋白表达均阴性，有8例(12.70％)PRR11蛋白表达阳性、CTHRC1蛋白表达阴性，有11例(17.46％)PRR11蛋白表达阴性、CTHRC1蛋白表达阳性，生存分析显示PRR11及CTHRC1蛋白表达共阳性者，中位DFS较短，差异有统计学意义(P=0.000＜0.05)。然而，PRR11蛋白与CTHRC1蛋白表达阳性者的结直肠癌患者术后的中位OS与PRR11和CTHRC1蛋白表达阴性的结直肠癌患者术后的中位OS、以及两蛋白表达共阳性的中位OS差异均无统计学意义(P＞0.05)。 5.在68例结直肠癌组织中，有30例(44.12％)PRR11、CTHRC1蛋白表达均阳性，有16例(23.53％)PRR11、CTHRC1蛋白表达均阴性，有9例(13.23％)PRR11蛋白表达阳性、CTHRC1蛋白表达阴性，有13例(19.12％)PRR11蛋白表达阴性、CTHRC1蛋白表达阳性，两者在结直肠癌中的表达呈明显正相关(r=0.329,P=0.007＜0.05)。 结论： 1.PRR11及CTHRC1蛋白在结直肠癌组织中的阳性表达率较癌旁组织显著升高，表明两者在结直肠癌的发展中的表达均上调。 2.结直肠癌组织中，PRR11蛋白的表达情况与肿瘤的分化程度、浸润深度及TNM分期均有明显相关性，而CTHRC1蛋白的表达情况与肿瘤的有无淋巴结转移、浸润深度及TNM分期均有明显相关性。 3.PRR11及CTHRC1蛋白表达阳性及两蛋白表达共阳性的结直肠癌患者术后DFS较表达阴性者短，提示PRR11及CTHRC1蛋白表达阳性可能为结直肠癌患者预后不良因素。 4.PRR11和CTHRC1蛋白在结直肠癌组织中的表达情况呈正相关，提示两者在结直肠癌的发生发展中可能为协同作用。