论文部分内容阅读
《2014年全球癌症报告》中称在2012年，中国新增和死亡癌症病例高居世界第一，中国已经成为癌症高发的重灾区，研制更有效的抗癌药物已成为一项十分紧迫的任务。 本文利用二炔类化合物的聚合制各出荧光团修饰的Magainin-Ⅱ(MGN-Ⅱ)的纳米脂质体—MGN-Ⅱ-PDA。这种纳米脂质体将活性多肽通过共价键与二炔类化合物相连，二炔类物质的聚合只需通过紫外光照射，就可完成聚合过程，没有其他物质的加入，无需后处理，简单方便。这种纳米脂质体的直径在50-100nm左右，符合实体瘤高通透性和滞留效应(EPR)，使大部分药物能够在肿瘤组织中聚集和扩散。更是通过聚二炔(Polydiacetylene，PDA)的聚合作用将MGN-Ⅱ聚合起来，提高局部浓度，提高正电性，有利于与带负电的癌细胞膜的相互作用，提高疗效。MGN-Ⅱ-PDA纳米脂质体还包含一个半菁染料荧光团，这个荧光团可以与聚合的PDA骨架发生能量转移，提高量子产率，有利于体内和体外的荧光成像。 本论文的主要内容和结果如下所示: 第一章综述了传统肿瘤治疗手段的优缺点、聚二炔纳米脂质体和抗癌肽的抗癌研究进展，介绍抗肿瘤多肽纳米脂质体的设计思路，提出课题。 第二章介绍了固相合成法合成修饰了荧光团和二炔类化合物的多肽MGN-Ⅱ-DA，并通过紫外荧光手段检测目标化合物MGN-Ⅱ-PDA的形成过程，并对目标化合物进行性能表征。结果表明，MGN-Ⅱ-PDA与荧光团发生了能量转移，荧光量子产率提高了3倍，MGN-Ⅱ-DA的聚合影响MGN-Ⅱ的二级结构，由原来的α-螺旋结构变为聚合后的β-折叠结构，MGN-Ⅱ-PDA是直径为50-100 nm左右的带正电的球状纳米脂质体且会与DNA和蛋白发生相互作用。 第三章对MGN-Ⅱ-PDA体外和体内的抗癌活性进行研究。MGN-Ⅱ-PDA进入细胞后主要聚集在细胞质中，对A549、KB和MCF-7细胞的细胞毒性半抑制浓度(IC50)分别为16.0、15.7和23.9μg/mL，具有高效广谱的抗癌活性。它在带有A549肿瘤的裸鼠中的抗肿瘤活性研究表明MGN-Ⅱ-PDA具有很显著的抑制肿瘤生长的作用，它的抑瘤率在54.4％。活体成像实验表明它能靶向肿瘤部位，并且在其他器官中基本没有残留，生物相容性好。 第四章全文总结。