论文部分内容阅读
一、半夏与钩藤生物总碱联合抗惊厥作用及毒性反应的定量评价
目的：利用已发表的半夏生物总碱(pine1lia total alkaloid，PTA)与钩藤生物总碱（uncaria total alkaloid, UTA）联合抗惊厥和毒性作用数据，全面定量评价其相互作用和组方合理性。
方法：采用等效图法(isobologram)和计算机模拟技术，定量评价不同强度下(0％～99%)有效剂量(ED)和致死剂量(LD)，并综合计算其获益指数(BI)、治疗指数(TI)及安全指数(SI)。
结果：3个配比(PTA:UTA＝1:4，1:1，4:1)均有协同作用趋势。由于各配比高剂量组的有效率均低于70%，给参数计算和研究结论带来不确定性。PTA和UTA按4:1联用的毒性呈现拮抗作用，其它2个配比毒性拮抗作用不明确。基于ED和LD参数的综合分析，3个配比的BI均大于1，其中4:1配比的减毒增效作用明确，TI、SI显著增大。
结论：PTA和UTA按4:1给药后安全性和有效性提高，呈现配伍优势。从方法学角度，本研究可对同类实验的设计和分析提供参考。
二、基于回归模型的抗纤维化作用中药复方优选方法
目的：采用多元回归模型和非线性混合效应模型(NONMEM)分析多组分、多配比、多剂量配伍数据，寻找最优组方，并通过内部验证及外部验证，评价本方法的稳定性及可行性。
方法：实验数据源于文献，虫草多糖(X1)、丹酚酸B(X2)、苦杏仁苷(X3)、绞股蓝总皂苷(X4)共4个组分，按均匀设计形成8个配伍组，观察甲基亚硝胺纤维化模型大鼠肝组织肝羟脯氨酸(HYP)含量。以多元回归模型为基本模型，组分间相互作用作为固定效应，并考虑随机效应，通过NONMEM筛选变量，建立最终模型（复方预测模型），分析组方中交互作用，预测最优组方及其最大疗效（Emax）。
结果：基本模型与最终模型均成功建立(P＜0.001)，由最终模型知，X3为主药，其次为X1;X2对整体药效作用不明显；X4对X1有拮抗作用；最优组方为X1：X3＝160:160(mg/kg，ig)，效应预测值为259μg/g。其它多组预测结果经验证表明，预测误差(3.8%～7.0%)在可接受范围。
结论：采用NONMEM分析，可对多元回归模型各变量进行筛选，建立最终模型并考察各组分重要程度及其交互作用，能提供组方定量设计的必要信息。
三、基于权重配方模型的NONMEM分析研究
目的：基于权重配方模型，采用NONMEM法分析，对尿囊素、甲硝唑及地塞米松联合抗炎作用的组方合理性进行定量评价。
方法：分析指标为小鼠腹膜组织纤溶酶原激活物(t-PA)，权重配方模型为基本模型，组方间相互作用为固定效应，并考虑随机效应，通过NONMEM法建立最终模型，定量评价组方的联合抗炎作用及其间交互作用。
结果：基于整体效应的权重配方模型建立成功(P＜0.001)，X1X2（X1尿囊素，X2地塞米松）作为固定效应加入模型，最终模型中甲硝唑对整体药效作用不明显，尿囊素与地塞米松存在较强协同作用，都是主要起效组分，最优剂量配比尿囊素：甲硝唑：地塞米松＝400:131:8.0(mg/kg，ip)。
结论：采用NONMEM分析，可全面考虑各组分间交互作用及个体间和个体内误差等随机效应，使权重配方法更加严谨，提供的信息量更大
四、基于有效性与安全性相互作用的组方定量设计
目的：基于有效性和安全性药物相互作用的定量分析，为优化光学异构体(Lkp与Dkp)的混旋体组方设计提供依据。
方法：设计多配比、多剂量联用的Lkp与Dkp的小鼠镇痛抑制率实验及急性毒性实验。以权重配方模型分析药效学数据，等效线图法分析毒性作用数据，并使用TI及SI综合评价不同配比联用优势。
结果：包含交互项的权重配方模型建立成功，数据拟合较好，2组分有显著的协同作用；等效线图法分析4个配比(Lkp: Dkp＝4:1，6:1，8:1，1:8)均有毒性降低作用；Lkp: Dkp按1:8配比联用，其TI及SI均最大，体现较强的联用优势。
结论：根据有效性与急性毒性试验数据类型不同的特点，采用两种分析方法结合使用，分析不同类型的实验数据，充分利用各自数据信息，并综合考虑有效性和安全性，分析结论更为可靠。