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泻心汤为出自《金匮要略》的经典名方,由大黄、黄连、黄芩组成,本研究通过对泻心汤药动学-药效学的研究,探讨该方的抗炎效应和药代动力学规律,并为下一步PK-PD联合研究和配伍规律研究奠定基础。
本研究分为以下二部分:
一.泻心汤的抗炎药效学研究
采用大鼠角叉菜胶及蛋清足肿胀、2%冰醋酸小鼠腹腔渗出和小鼠内毒素炎症模型,观察泻心汤(大鼠12g/kg,小鼠18g/kg,ig给药)对动物实验性急性炎症模型的影响;并观察小鼠内毒素炎症模型中,泻心汤对血浆一氧化氮合成酶、一氧化氮、肿瘤坏死因子-α及自由基产物丙二醛的影响,以研究泻心汤的抗炎效应及抗炎作用的机制。结果表明,泻心汤灌胃给药后对上述炎症模型具有抑制作用;并可以抑制内毒素炎症过程中诱生型一氧化氮合成酶的活性,抑制一氧化氮、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的产生,减少自由基产物丙二醛生成,具有良好的抗炎效应,且可以通过多途径产生抗炎作用。
二.泻心汤药代动力学研究
(一)泻心汤中黄酮类成分在大鼠体内血药动力学研究
大鼠灌服泻心汤12g(生药)/kg,采用HPLC分析泻心汤中黄酮类成分在大鼠体内的药代动力学特征。结果表明黄芩苷、汉黄芩苷可以迅速吸收进入体内,血药浓度-时间曲线呈现双峰现象,黄芩苷、汉黄芩苷的Tmzx1分别为0.27±0.09h和0.17±0h,Tmax2分别为7.60±2.61h和16.0±0h;Cmax1分别为10.31±7.75mg·L-1和1.47±0.46mg·L-1,Cmax2分别为3.94±0.51mg·L-1和0.74±0.11mg·L-1;消除半衰期T1/2分别为6.80±3.39h和6.35±2.06h;清除率CL分别为5.52±1.24L·kg-1·h-1和3.90±0.88L·kg-1·h-1;平均滞留时间MRT(0-∞)分别为10.18±3.77h和12.92±10.2h;曲线下面积AUC(0-∞)分别为56.88±12.36mg·h·L-1和14.83±3.23mg·h·L-1。血浆中未检测到黄芩素、汉黄芩素。
(二)泻心汤中黄酮类成分尿药动力学研究
大鼠灌服泻心汤12g(生药)/kg,采用HPLC分析泻心汤中黄酮类成分在大鼠体内的尿药动力学特征。结果表明黄芩苷、汉黄芩苷及其对应的苷元黄芩素、汉黄芩素均可从尿液中排泄。黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素48h内尿药排泄量占总尿药排泄量的百分比分别是99.37±0.78%、96.52±6.13%、97.09±4.21%、93.21±9.16%;尿药排泄量占给药量的百分比分别是1.40±0.35%、3.45±1.26%、2.17±0.87%、9.79±4.31%;尿药排泄半衰期T1/2分别是6.93+2.06h、8.79+3.76h、8.20+1.96h、7.23+1.84h。