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姜黄素是我国传统中药姜黄的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌和抗肿瘤等多种药理学活性，然而由于姜黄素的化学结构不稳定、体内代谢快和生物利用度低等缺陷，使其临床应用受到极大的限制。本论文通过去除导致姜黄素结构不稳定的β-二酮基团，设计、合成了三个系列的单羰基姜黄素类似物。其中包括:中间连接链为3-碳链、5-碳链对称以及5-碳链不对称的单羰基姜黄素类似物，并利用ESI-MS和NMR对其结构进行表征，其中41个化学结构确定的化合物为尚未见国内外文献报道的新化合物。 本论文采用LPS刺激小鼠腹膜巨噬细胞释放炎症因子TNF-α和IL-6为细胞模型，对合成的姜黄素类似物进行抗炎活性的筛选。实验结果显示，与姜黄素相比，姜黄素类似物表现出更强的抗炎活性。深入的构效关系分析表明:①当姜黄素类似物结构中苯环上的取代基全部为供电子基(如，-OCH3或-OH)时，抗炎活性较强;②在姜黄素类似物的结构中引入杂原子能够提高化合物的抗炎活性。进一步的定量构效关系研究确证了苯环上取代基的电负性对于类似物的抗炎活性影响。此外，研究发现具有较强抗炎活性的姜黄素类似物，可以剂量依赖性的抑制炎症因子的释放，并且在体外实验中表现出比姜黄素更好的稳定性。 LPS作用于细胞后能够诱导MAPK信号通路的磷酸化和NF-κB信号通路的激活，对活性化合物的抗炎机制研究发现:化合物Z11能够通过ERK、P38、JNK和NF-κB信号通路发挥抗炎活性;化合物Y17可通过ERK、JNK和NF-κB信号通路发挥抗炎作用，化合物Y28、3a和3c则通过ERK和NF-κB信号通路发挥抗炎活性。通过QPCR实验在基因水平上进一步确证了姜黄素类似物的抗炎效果，在此阐明了姜黄素类似物的抗炎机制。 以活性化合物Z11为小分子探针，进一步研究姜黄素类似物的抗炎靶点和结合方式。研究发现:化合物Z11并非通过TLR2信号通路发挥抗炎作用，对TLR4信号通路下游的主要蛋白激酶的活性也没有抑制作用且不能直接结合到rhTLR4蛋白，而是直接结合到rhMD2蛋白上，拮抗bis-ANS以及LPS与rhMD2蛋白的结合，并抑制LPS与细胞膜上MD2/TLR4复合物的结合以及LPS诱导的MD2/TLR4复合物的增加。这些实验数据可有效说明化合物Z11的抗炎靶点为MD2蛋白。分子模拟对接结果发现，化合物Z11构象群可以嵌入到MD2蛋白的疏水性口袋中，且与MD2蛋白口袋内的疏水性氨基酸Tyr102和Arg90形成氢键作用力;突变上述两个残基位点后，化合物Z11无法结合MD2蛋白且失去对LPS与MD2蛋白结合的抑制。实验明确了Z11的作用靶点蛋白并阐明了两者之间的结合方式。 为了进一步考察姜黄素类似物的体内抗炎效果，本论文采用气管滴注LPS的方式诱导大鼠急性肺损伤的模型来研究化合物Z11的药理活性。实验结果证实Z11能够通过靶向MD2蛋白，抑制肺组织中炎症基因的表达和炎症细胞的浸润，进而缓解LPS诱导的肺水肿和肺组织损伤。 在慢性炎症方面，本论文利用构建的肥胖细胞和动物模型研究姜黄素类似物Z19的体内外抗炎活性。细胞实验表明Z19能够通过抑制PA诱导的MAPK和NF-κB信号通路来减少相关炎症因子蛋白和基因的表达。动物实验中，化合物Z19虽然不能抑制高脂饮食诱导的肥胖，但能够通过抑制炎症信号通路中炎症基因的表达和炎症细胞的浸润从而缓解肥胖诱导的肾损伤。 本论文主要从药理药效方面为单羰基姜黄素类似物的抗炎研究提供了新的理论和实验支持，并为姜黄素类似物的靶点研究提供了新的方向，同时也为急性肺损伤和肥胖相关疾病的治疗提供新的候选药物。